Hoorcollege 1: Vascular Biology & Nuclear receptors,
stents & SNPs
Het lumen van de vaatwand van arteriën (geen venen) wordt kleiner door de vorming van een
plaque/lesion. Er kan niet genoeg bloed door de arteriën heen, het weefsel krijgt hierdoor niet
genoeg zuurstof. Een arterie die bijna helemaal gevuld is geen kransslagader want dan heb je al een
infarct, het komt vaak voor in de benen. Je kunt hierdoor een hart of hersen infarct krijgen.
Atherosclerosis is niet gewoon troep in je vaatwand maar echt een cellulair proces wat tentallen
jaren kan duren.
Risico factoren: Ouderen, obesitas, hoge bloeddruk, hoog cholesterol (veel LDL, maar weinig
HDL), roken, voedsel, diabetes, weinig sport, stress.
Behandelingen: Preventee niet roken, bepaald dieet, sporten. Statns tegen LDL, insuline
tegen diabetes en andere medicijnen tegen hoge bloeddruk.
Genetische compoonenten: Familiair hypercholesterolemie (FH)e mutate in LDL receptor
(opname van LDL) en Tangiers diseasee mutate in AACA1 (opname van cholesterol in HDL).
Lipiden en cholesterol worden getransporteerd via LDL, eiwiten ziten aan de buitenkant (met labels
voor receptoren). Als je meer LDL hebt heb je hogere kans om dood te gaan.
Endotheel cellen (1 laag) liggen direct op smooth muscle cells (raar plaatje). Er is veel LDL in het
bloed, dit komt in de vaatwand en wordt gemodifceerd ((OS, roken), zowel de eiwitten als
fosfolipoiden worden veranderd. Ze zijn zo anders dat ze niet meer worden herkend door LDLR, maar
wel door scavenger recepotoren op de macrofagen. Monocyten krijgen een signaal van endotheel
cellen (actvate door ooxidised LDL, ze eoxpressen bepaalde cell surface moleculen) dat er iets aan de
hand is. Monocyten gaan het weefsel in (het heet nu een macrofaag), zijn scavengers en kunnen de
geooxideerde LDL opnemen. Ze nemen zoveel op dat ze
heel groot worden. Ze scheiden cytokines en
groeifactoren uit waardoor er steeds meer
macrofagen/monocyten komen. Deze macrofagen
worden groter en ze heten uiteindelijk foam cells. De
cytokines en groeifactoren hebben ook efect op
smooth muscle cells, ze gaan migreren en porolifereren
waardoor de plaque groter wordt. Je krijgt een enorme
chronische inflammatie in de vaatwand.
Monocyten adhere aan de endothelial cellen en migreren dan naar binnen. Aij iedere stap (zowel
adhesion en migrate) zijn vele genen betrokken. Als je veel MCP-1 maakt dan gaan monocyten
sneller de vaatwand in als er hoog cholesterol is (belangrijk voor migrate). Er zijn veel kandidaat
genen die een oorzaak kunnen hebben in atherosclerosis.
Atherosclerosis is de onderliggende pathologie van myocardial infarction and cerebral infarction. Je
kunt ook een acute myocardial infarction hebben, hierbij heb je een rupoture van de plaque. De
endotheel cellen zijn beschadigd, je krijgt coagulation (klont formate). eef een medicijn en de klont
lost op (fibrinolyse). Ze kunnen de trombus/klont ook met een katheter eruit halen. Aspoirine remt
ook coagulate.
Cellen die een rol hebben in atherosclerose: monocyten/macrofagen, T cellen, endotheel cellen en
smooth muscle cells.
,Aehandeling: Ze gaan naar binnen met een katheter (liefst in arm, anders lies), ze blazen een ballon
op en geven het lumen meer ruimte (dotteren). Er kan nu ook een stent worden geplaatst (3 mm). Er
wordt contrast vloeistof gebruikt om te kijken waar de vaatwanden zijn via een angiogram.
Probleem: 1 op de 3 patënten heef na doteren en stent plaatsing weer een verstopte vaatwand (in-
stent restenosis). Je gaat dan naar binnen met een boor & katheter en haalt het weefsel eruit, het
zijn voornamelijk smooth muscle cells. We kunnen ook een drug op de stent (drug eluting stents)
gooien die groei van cellen remmen zoals taoxol en rapamycin.
Taxol remt het uit elkaar trekken van chromosomen bij de celdeling door microtubuli.
Rapoamycin werkt via mTO( om verhoogde eoxpressie van p27kip1 te krijgen.
Probleem van deze drugs: Het remt de groei van alle cellen, endotheel cellen groeien ook niet meer
en deze beschermen de vaatwand. Hierom moet je ook anti polatelet drugs nemen voor tenminste
een jaar anders krijg je ook weer klonten (dit is lastg als je andere operates moet ondergaan).
Het volgende idee was om een antilichaam coating te maken aan de binnenkant van de stent
die CD34 herkennen. CD34 zit op (endothelial) porogenitor cells, dit is om deze cellen te
vangen van circulate zodat ze daar kunnen groeien en klont formate kunnen voorkomen. Dit
werkte niet want SMC porogenitor cells hebben ook CD34 waardoor deze ook gingen groeien
daar. Je moet dus eigenlijk van te voren bepalen of er meer SMC of endothelial progenitor
cells zijn. Ze hebben een stent gemaakt met anti-CD34 aan de binnenkant en een klein beetje
rapoamycin aan de buitenkant.
eactveerde smooth muscle cells (synthetic SMC) raken hun rekbare karakteristiek kwijt en maken
meer extracellulair matrix (veel collageen) door cytokines, groeifactoren en mechanische spanning.
We willen de synthetsche SMC terug veranderen in de contractle SMC.
Als je smooth muscle cells een atherosclerotsche stmulus geef
worden Nur77, Nurr1 en NOR-1 upgereguleerd, dit zijn nucleair
hormoon recepotoren. Nucleair hormoon receptoren hebben DNA
binding, ligand binding en transcripte actvatng domain. Door
binding van het ligand wordt helix 12 veranderd van conformate
waardoor de co-repressor eraf valt en de co-actvator kan binden.
Nur77 komt voor in de smooth muscle cells van de lesion/plaque (vaatwand). Nur77 dominant-
negative variant (ΔTA) is CDNA van Nur77 zonder aminoterminal domain wat belangrijk is voor
transactvate. Hierdoor kan het eiwit nog binden aan het DNA maar het wordt niet geactveerd.
Nur77, Nurr1 en NO(1 binden allemaal hetzelfde DNA element dus je kunt het allemaal remmen met
over eoxpressie van ΔTA. Nur77 remt SMC groei, maar als je Nurr77, Nurr1 en NO(1 remt via ΔTA
dan is er meer groei van smooth muscle cells.
Ze hebben Nur77 en ΔTA transgenic muizen gebruikt waarbij deze
genen onder controle stonden van een SM22alfa promotor zodat
ze het efect in de arteriën konden zien. Hiervoor gebruik je wel
een cuff-induced lesion (plastc om vaatwand zodat je lesion
krijgt). Aij Nurr77 ΔTA is er een grotere lesion van SMC.
Nur77 remt dus de smooth muscle cell groei maar ook de
inflammatoire respoons van de macrofagen. Het remt ook
monocyten (ze gaan de vaatwand niet meer in), de uitscheiding
van cytokines en zorgt voor de overleving van endotheel cellen.
, 6-mercapotopourine (6MP) verhoogd Nur77 actviteit, dit is handig want je wilt meer Nur77. Het is dus
de ideale drug tegen in-stent restenosis.
6MP remt SMC groei, remt infammatoire respons van
macrofagen en remt de infuox van monocyten, maar het
remt niet de groei van endotheel cellen (dit is goed!).
6MP is getest op de stent in gezonde konijnen (eerst was
de endothele cellaag beschadigd). Ze keken na 28 dagen
hoeveel de SMC hadden gegroeid (met verschillende
dosissen 6MP). Aij een hoge dosis 6MP is er minder
groei van SMC (minder plaque formate). Ze keken ook
in de elektronen microscoop wat de bedekking van metaal was (van de stents), bij 6MP was er betere
bedekking (endotheel cellen groeien dus beter terug). De dosis van 6MP was uiteindelijk te laag,
maar hogere dosis was niet mogelijk om op de stent te zeten. Ze zijn opzoek gegaan naar een
gevoeligere drug.
Omdat maar 1/3e in-stent restenosis ontwikkeld moet niet iedereen de drug elutng stent (drug werkt
ongeveer 4 weken) krijgen. Ze kijken naar risicofactoren zoals moeilijke plek, lengte, diabetes etc. Als
het alsnog nodig is gooien ze er gewoon een nieuwe stent bij. Als je namelijk een stent hebt zonder
drugs hoef je geen ant platelet medicate te nemen.
Kunnen we risico patënten identfceren mbv genen? P27kipo1 is een cell cycle inhibitor en werkt in het
checkpoint van de 1 naar de S fase (stopt duplicate DNA). Ze keken naar SNPs in het P27 gen. Op
posite -838 van het gen kun je C/A hebben. Mensen met AA hebben minder in-stent restenose dan
mensen met CC/CA. Hierna hebben ze de promotor van P27 op een ander gen (luciverase) gezet. De
A variant geef meer actviteit van dit gen (dus meer p27, dus meer remming cell cycle). De C variant
geef lage actviteit van het gen waardoor de cell cycle minder geremd wordt en je dus meer kans
hebt op in-stent restenose. Maar 1 transcripotiefactor kan binden aan de C terwijl er meerdere
kunnen binden aan de A. Wel meer kans op rupture bij AA (wand is dunner, minder SMCs).
Hoorcollege 2: Aortic aneurysms
Een aneurysm is een verwijdde aorta, je krijgt dus een groter lumen. Er zijn weinig sympotomen tot
dat de aorta scheurt, dan ga je vrijwel altjd dood. Je komt er per ongeluk achter als je iets anders
laat onderzoeken (echo). Het is gerelateerd aan fibrillin en collageen, dit zijn onderdelen van de
buitenkant van de vaatwand.
Risico factoren: mannen, na je 50e, roken, familie geschiedenis, atherosclerosis, daarnaast
verlaagd diabetes het risico (misschien door het medicijn wat ze slikken of door hoog
insuline).
Andere ziektes met risico opo aneurysms: Marfan syndroom, Ehlers Danlos syndroom, Loeys-
Dietz syndroom & Kawasaki syndroom.
Adventitia is de buitenste laag van de arterie, nog buiten de smooth
muscle cells. Hier ziten fibroblasten in die zorgen voor de structuur
(matriox) van bloedvaten. De adventta wordt aangetast bij aneurysm.
Atherosclerosis vormt in de inner curve en aneurysms in de outer
curve van een arterie (wall stress).
De mechanische stabiliteit hangt af van de hoeveelheid collageen
(type 1 en 3), het is een soort eoxterne stent (netwerk) om de arterie
