Metabolisme en toxicologie
Metabolisme is de studie van chemische veranderingen die stoffen in een lichaam ondergaan. Het
gaat dus over wat het lichaam doet met de stof. Metabolisme verandert vaak de toxiciteit en
effectiviteit van een stof. Metabolisme en toxicologie hebben dus met elkaar te maken.
Toxicologie is de studie van schadelijke effecten van chemische stoffen op organismen. Het gaat dus
over wat de stof doet met het lichaam.
Farmacokinetiek bepaalt de blootstelling van een target in het lichaam, zonder blootstelling zal er
geen farmaceutisch effect van geneesmiddelen plaatsvinden, maar ook geen toxiciteit. De
blootstelling van het target aan het geneesmiddel wordt bepaald door ADME.
Eerst wordt het geneesmiddel geabsorbeerd, dit is de opname in het bloed. Dan vindt er distributie
plaats; verspreiding in het lichaam en de opname in organen en weefsels. Metabolisme is het
omzetten van het geneesmiddel naar andere stoffen. Excretie is de uitscheiding van het
geneesmiddel of de metaboliet in de urine of de feces.
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Eliminatie
Targeting
Targeting van een geneesmiddel zorgt voor een verbetering van de farmacokinetiek (in het bijzonder
de verdeling van het geneesmiddel over het lichaam). Indien de targeting op een bepaald orgaan
succesvol is, is er een verlaging van de blootstelling van weefsels/cellen waar het geneesmiddel niet
heen hoeft. Het geneesmiddel wordt alleen werkzaam in een bepaald gebied. De concentratie in het
target wordt verhoogd en in andere weefsels verlaagd.
Paracetamol
Paracetamol is een veilige pijnstiller. Je mag maximaal 3 gram paracetamol per dag dus maximaal 6 x
500 mg. Bij hogere doseringen kan het leiden tot levertoxiciteit. Paracetamol is lipofiel. Het werkt pas
na 30 minuten, omdat het eerst moet worden geabsorbeerd. Het wordt na 6 uur uitgescheiden. Het
is de meest voorkomende oorzaak van geneesmiddelvergiftiging.
- Eenmalig >70 mg/kg, toxische effecten (5 gram)
>140mg/kg, matige leverschade (10 gram)
>200mg/kg, ernstige leverschade (14 gram)
- Chronisch 3-4 g/dag, leverschade
De toxiciteit wordt versterkt door chronisch alcohol gebruik en door bepaalde geneesmiddelen zoals
carbamazepine, isoniazide en barbituraten. Een antidotum is N-acetylcysteine of methionine.
Om cellen in te komen moeten stoffen membranen passeren en dus lipofiel zijn anders is er een
transporter nodig voor het transport. Lipofiele stoffen zijn in staat om aan albumine te binden
waardoor ze langer in het lichaam zullen blijven. Voor de uitscheiding moet een stof wateroplosbaar
zijn. Een wateroplosbare stof wordt slecht opgenomen, omdat ze minder goed in staat zijn om
membranen te passeren. Een hydrofiele stof wordt vaak snel en onveranderd door de nier geklaard.
Eiwitgebonden stoffen kunnen niet het filter in de nier (glomerulus) passeren. Glomulaire klaring
vindt alleen plaats van vrije stof, dus de klaring is in principe langzaam. Lipofiele stoffen worden niet
door de nieren geklaard. Een in vet oplosbare stof wordt goed opgenomen, het bindt aan een eiwit
en daardoor wordt het zeer langzaam door geklaard. Toch is het lichaam in staat om lipofiele stoffen
te klaren door deze in de lever om te zetten tot hydrofiele stoffen.
,Door metabolisering kan een stof ook toxischer worden. Bij paracetamol is dat het geval.
Elektrofiel, elektronen te kort. Het is dus radioactief. Een radioactief metaboliet is toxisch.
De OH-groep van een paracetamol wordt bij metabolisme vaak gebruikt om een meer hydrofiele
groep aan te koppelen. Bij metabolisering van paracetamol door CYP450, vindt er toxificatie plaats,
NAPQI wordt gevormd. NAPQI bestaat uit een carbocation die in staat is om covalent aan de cel te
binden. Dit resulteert in celbeschadiging en celdood. Detoxificatie van NAPQI kan plaatsvinden met
behulp van GSH-T, deze zet NAPQI om naar een minder toxisch product die kan worden
uitgescheiden door de nieren. Het reguliere metabolisme van paracetamol vindt plaats met behulp
van glutathion en sulfatering.
Ieder geneesmiddel heeft een gewenst effect en een ongewenst effect.
Een bijwerking kan een gewenst effect voor andere ziekten zijn (off label
use). Schadelijke effecten van een geneesmiddel worden ADR (adverse
drug reaction) genoemd. Het CBG, EMA en FDA maken een afweging
tussen gewenste en ongewenste effecten en beslissen of een
geneesmiddel toelaatbaar is op de markt. CBG: college beoordeling
geneesmiddelen; EMA: European Medicines Agency; FDA-food and drug
administration.
Adverse effect: elk (ongewenst) effect van een geneesmiddel dat
interfereert met de normale functie en het adaptatievermogen van het lichaam op (stimuli uit) het
milieu/de omgeving.
Binnen de adverse effects kan er ook nog onderscheid worden gemaakt tussen on-target toxiciteit en
off-target toxiciteit. On-target toxiciteit is een ongewenst effect door een overdreven farmacologisch
effect. Door bijvoorbeeld verhoogde blootstelling van de target (hogere bloedconcentraties etc) of
door een interactie met dezelfde target op andere cel/orgaan. Dit resulteert in chronische
activerende of inhiberende effecten an de cel. Het kan zijn dat het geneesmiddel wel aangrijpt op de
juiste receptor, maar niet op het juiste orgaan. Off-target toxiciteit is een ongewenste effect via een
geheel ander mechanisme (andere target) dan het farmacologisch effect. De dose response curve van
het toxische effect komt niet overeen met het beoogde farmacologische effect. Het geneesmiddel
kan hierbij ook al bij erg lage concentraties al toxische effecten hebben. Het geneesmiddel grijpt ook
op andere receptoren aan dan de targetreceptor. On-en off-target adverse effects kunnen beide
plaatsvinden in zowel het target weefsel als in ander weefsel.
Levernecrose door paracetamol; off target effect.
Te lage bloeddruk door beta blocker; on
target effect.
Cardiotoxiciteit door anti-histaminicum
terfenadine; off target effect.
,Targets voor geneesmiddelen
- Receptoren
- Proteinen, enzymen, transporters
- Membraan-lipiden
- DNA/RNA
- Calcium homeostasis
- Ionkanalen
- Mitochondrien
Schadelijke effecten van geneesmiddelen
- Celdood
- farmacologisch/fysiologische effecten
- genotoxiciteit; verandering in DNA
- carcinogeniteit
- reproductie schade
- teratogeniteit
- neurotoxiciteit
- immunotoxiciteit, sensitisatie,
- irritatie (huid, oog)
Neurotoxiciteit is een schadelijk effect op het hele zenuwstelsel (CNS en PNS). Indien een
geneesmiddel in staat is om de bloed-hersen barrière te passeren. Er is sprake van een verandering
in morfologie, fysiologie en functie. Er zijn meerdere testen nodig om toxiciteit in het zenuwstelsel te
detecteren:
- Meerdere eindpunten, niet te meten met één enkele test
- Gedragstesten bij dieren bijvoorbeeld: reflexen, verandering in spontaan gedrag, verandering
in reactie op prikkels (pijn, zwemmen etc), geheugentest en leergedrag.
Immunotoxiciteit is een toxisch effect door het immuunsysteem, het is een immunologische reactie
op schade ergens in het lichaam, bijvoorbeeld sensitisatie, hapteenvorming. Maar ook toxische
effecten op het immuunsysteem zelf: toxisch effect op B of T-lymfocyten; immunosuppresiva en
immunostimulantia.
Alle stoffen zijn giftig, het is de dosis die bepaalt of iets een gif is. Blootstelling bepaalt dus het risico.
LD50; is wanneer de helft van de proefdieren overlijdt aan de dosis. Sommige stoffen zijn wel
toxischer dan anderen. De toedieningsroute en de diersoort zijn ook bepalend voor de letale dosis.
De toxiciteit wordt bepaald door:
- Stof-eigenschap; de stof heeft een potentieel schadelijk effect
- Hoeveelheid/dosis/concentratie; mate van blootstelling aan het gevaar.
Deze twee factoren samen bepalen de veiligheid en het risico.
, Toxiciteit wordt bepaald door:
- Chemische en fysische eigenschappen
Structuur-activiteits relatie (SAR) niet zonder meer voorspelbaar, soms klasse-effecten, maar
meeste stoffen eigen toxisch profiel. Heeft de stof een potentieel schadelijk effect? De
potentie om een receptor te stimuleren, covalent aan eiwitten te binden of cellen te doden.
- Biologische effecten (receptor binding, affiniteit voor actief centrum van een enzym, binding
aan DNA etc)
- Dosis en systemische blootstelling
• hoeveelheid toegediend
• biologische beschikbaarheid
- Blootstelling target orgaan
• toedieningsroute
• metabole activiteit
• transporters in membraan
• doorbloeding
• tijd (dosering versus dosis)
Er is sprake van interindividuele gevoeligheid. Soms is een kleine wijziging in de structuur genoeg om
bijvoorbeeld de affiniteit voor een bepaalde target (bijvoorbeeld receptor) totaal te veranderen,
sterk verwante stoffen kunnen dus verschillend toxisch zijn. Blootstelling na chronische dosis;
herhaalde blootstelling kan leiden tot hogere blootstelling. LD50 geeft het acute schadelijke effect en
niet op lange termijn.
Om de mate van veiligheid van een stof te bepalen, wordt er gebruik gemaakt van risk assessment.
Risk assessment
- Heeft een stof intrinsieke toxische eigenschappen en hoe potent is de stof (dosis response
curves)
- Worden we blootgesteld en aan hoeveel dan?
- Is er ook systemische blootstelling?
- Bereikt de stof de target in het lichaam?
- Zijn er relevante species verschillen?
Voordat een geneesmiddel op de markt kan worden gebracht moet er onderzoek worden gedaan
naar de volgende onderzoeksvragen.
Geneesmiddelonderzoek
- is een geneesmiddel werkzaam?
- is een geneesmiddel schadelijk (toxisch)?
- hoeveel moeten we toedienen?
De vragen worden beantwoord aan de hand van toxiciteits/safety testen. De eerste testen worden in
vitro uitgevoerd en vervolgens op proefdieren (preklinische fase). Indien dit werkzaam lijkt te zijn,
kan het geneesmiddel worden uitgetest op gezonde mensen (fase 1). Hierna kan het geneesmiddel
worden toegepast op patiënten (fase 2 en 3). Het proces van stof tot geneesmiddel duurt vaak 12 tot
24 jaar.
