Hoorcollege Anorexia – Obesitas – Diabetes
Sommige dingen zullen herhaling zijn van blok 1.
Gevoede toestand/na het eten:
Koolhydraten komt binnen via voeding,
bloedglucose stijgt, insuline gaat omhoog,
glucagon gaat omlaag. Dit heeft als gevolg:
- in de lever: glucose → acetylCoA → TCA
(energieproductie) of triglyceriden → VLDL (bij
overschot) & glucose → glycogeen (opslag).
- hersenen: → acetylCoA → TCA (energie)
- rode bloedcellen: pyruvaat → lactaat
(anaerobe glycolyse → energie).
Vet wat binnenkomt wordt via chylomicronen vervoerd en vormen triglyceride in vetopslag.
Eiwitten uit voeding worden afgebroken tot aminozuren en gebruikt voor eiwitproductie in
weefsels of in de TCA voor energie.
Gevaste toestand/tussen maaltijden door:
- Energie moet worden vrijgemaakt, de eerste bron
hiervoor is glycogeen (G1P->G6P->glycolytic
pathway -> lactaat/anaerobe energie) en worden
aminozuren vrijgemaakt voor gluconeogenese.
- Uit vetweefsel worden glycerol en vrije vetzuren
vrijgemaakt. Glycerol → gluconeogenese. Vetzuren
→ acetylCoA → energie of ketonlichamen.
- Hersenen nemen nog altijd glucose op.
- Rode bloedcellen scheiden lactaat uit voor lactaat
→ pyruvaat → gluconeogenese.
- De nieren werken met ureumcyclus door
vrijgekomen ureum uit aminozuurafbraak.
Uithongering (starvation):
- Op een gegeven moment wordt er teveel spierweefsel
afgebroken om aminozuren vrij te maken, dit kan
gevaarlijk worden (aangezien bv hart ook spierweefsel
is). Daarom gaat het lichaam meer ketonlichamen
gebruiken en maken voor energie → vooral voor de
hersenen. Dit is goed te zien aan de hoeveelheid ureum
die gevormd wordt, neemt op gegeven moment weer af.
(Hersenen kunnen geen vet of eiwit gebruiken voor
energie, ketonlichamen enige backup!)
,Plaatje rechts: glucose komt binnen via voeding, onder invloed van insuline
wordt dit opgenomen en daalt de bloedglucosewaarde snel naar de
homeostasewaarde. Vervolgens is er eerst glycogeenafbraak en daarna
gluconeogenese → alles voor de homeostase van bloedglucosewaarde.
Insuline en glucagon werken nooit tegelijk, ook omdat insuline glucagon
inhibeert. Insulinespiegels fluctueren gedurende de dag dus en reageren op
binnenkomend glucose/ suikers. Er zijn dagelijks dus drie insulinepieken, echter
belangrijk: insuline wordt nooit 0, ook niet tijdens de nacht → bepaalde ondergrenswaarde
(basaal insuline-niveau) is nodig om glucagon toch een beetje tegen te werken. Naast
glucagon werken ook adrenaline, cortisol (stresshormoon) en groeihormoon (GH)
glucosevolume stimulerend.
→ LETOP! Bij Diabetes type 1 valt het immuunsysteem zijn eigen béta-cellen aan →
hierdoor is er geen insulineproductie en is er dus ook niet de basale ondergrens.
Spier- en vetcellen hebben een GLUT4 transporter
(glucose) → deze is insuline-afhankelijk, wat inhoudt
dat de transporters alleen actief zijn/op het opp komen
onder invloed van insuline. De lever heeft een GLUT2
transporter (zie evt sv blok1 -> haalt overschot glucose
uit bloed).
Glucagon en adrenaline/epinephrine leidt in
vetweefsel tot lipolyse (afbraak vet) zodat vrije
vetzuren en glycerol vrijkomen (gluconeogenese).
Glucagon heeft geen directe invloed op spieren,
adrenaline echter wel en stimuleert de afbraak van
glycogeen voor energieproductie. → spieren bevatten
de grootste opslag glycogeen. Echter, kan alleen de lever (en beetje nieren) G-6-P → glucose
doen en nieuw glucose afgeven aan het bloed.
Ketonlichamen worden pas geproduceerd als glucosewaardes afnemen en er dus meer
glucagon actief is.
→ Onthoudt dat uit vetweefsel het meeste ATP kan
worden vrijgemaakt, bv uit palmitaat kan je 129 ATP
maken(!).
Even RECAP: VLDL vervoert endogeen vet wat opgeslagen was, chylomicronen
vervoeren vet uit voeding (via lymfe in bloed).
Diabetes mellitus type 1: symptomen lijken op vasten → vet- en spierweefsel wordt
afgebroken, terwijl ondertussen de glucosewaardes juist heel hoog al zijn. Dit komt
doordat normaalgesproken insuline glucagon remt. Echter, door auto-immuunziekte
worden béta-cellen (die insuline produceren) aangevallen → geen insuline = geen
glucagon rem (alpha-cellen) → glucose hoog in bloed, maar geen opname
,→ GLUT4 (insuline-afhankelijk) wordt niet actief gemaakt, dus er wordt geen glucose door
vet- en spierweefsel opgenomen en er wordt alleen maar afgebroken voor energieproductie
(aminozuren bv alanine → pyruvaat → gluconeogenese) en productie ketonlichamen (onder
invloed glucagon).
→ verschil tussen diabetes en vasten = hoge glucose waardes
bij diabetes. Bij een gezond persoon vind je geen glucose in de
urine, bij iemand met diabetes soms wel. Én je vindt hoge
waardes ketonlichamen.
Verder op ketonproductie
- glucagon stimuleert ketonproductie, glycogenolyse en
gluconeogenese.
- Bij diabetes is de ketonproductie zo hoog, dat het kan leiden tot
keto-acidose (meer dan 8mM)→ de pH-waardes van het bloed
zullen dalen, wat als gevolg heeft dat het lichaam meer
waterreabsorptie heeft, men meer gaat drinken, veel plast en dmv
hyperventilatie probeert pH omhoog te krijgen, wat kan leiden tot
coma of dood. → dit kan alleen bij mensen met diabetes, tijdens
hongeren kan dit niet gebeuren. → Als behandeling kan er op de
juiste momenten insuline ingespoten worden.
Insuline wordt dus geproduceerd door béta-cellen. Vervolgens blijft
het meestal maar korte tijd in het bloed (+/- 10 minuten). Opvallend
bij diabetes patiënten is dat ’s nachts, ipv normaal de basale
concentratie insuline, er geen insuline is, glucagon niet geremd wordt
→ dat leidt tot enorme productie
glucose en ketonlichamen.
Nog één overzicht, inmiddels
moet het wel duidelijk zijn:
→ Uiteindelijk gevolg van onbehandelde diabetes type 1 = enorm hoge concentraties
glucose, ketonlichamen, vetzuren en triacylglycerol → accumulatie → behandeling dus
insuline-injecties.
Anorexia: ondervoeding → catabolic state
- Ondervoeding of onderdrukte eetlust (door inflammatie).
- Sarcopenia: afname spiermassa bij ouderen.
- Cachexie: ‘’wasting’’ (extreem gewichtsverlies) bij ziektes zoals kanker, AIDS, cystic fibrosis,
Crohn’s disease heb je symptomen zoals spieratrofie (afbraak), anemie (bloedarmoede),
vermoeidheid en zwakte. De pathofysiologie hiervan is nog niet helemaal duidelijk, maar de
ziektes leiden tot grote hoeveelheden cytokines zoals TNF-, IF-, interleukine-6(IL-6) →
, grote hoeveelheden van deze cytokines zijn schadelijk en breken dingen (bv spieren) af.
Cytokines zijn inflammatoire cellen en leven op anaerobe glucose en aminozuren.
→ In plaatje recap transaminering en glucose-alanine cyclus. In het bloed zijn twee
aminozuren sterk aanwezig: alanine en glutamine → bij ontsteking worden deze extra
vrijgemaakt voor immuuncellen, ook terug te zien in ureum. → infectie leidt tot spierverlies.
Eiwitafbraak (voor vrijmaken aminozuren)
- Een ubiquitine groep wordt op het eiwit geplaatst, dit geeft het signaal dat het een af te
breken eiwit is.
- Het plaatsen van de ubiquitine groep gebeurd met E3-ligases, deze zijn eiwit-specifiek en
zorgen dat ubiquitine bindt aan lysine (vormt een isopeptide binding).
- Het mechanisme wat de eiwitten vervolgens identificeert en kan afbreken = het
proteasoom. Een proteasoom heeft aan twee zijdes een ‘cap’
(=PA, protease activity) en in het midden/’core’ 4 op elkaar
gestapelde ringen. De binnenste twee ringen, béta-subunits,
bevatten de daadwerkelijke protease-sites. De buitenste twee
ringen (alfa-subunits) bevatten de ruimte waardoor eiwitten
kunnen om bij de ‘core’ te komen.
- Voorbeeld van een cap = 19S cap, deze bevat ATP hydrolyse
om ubiquitinilated eiwitten te ontvouwen zodat ze naar de
core kunnen. Een cap + een core vormt het uiteindelijke
functionele proteasoom. Voor de werking is ATP dus nodig.
Dieper op ubiquinilatie:
In eerste instantie wordt ubiquitine (UB) door E1 gekoppeld
aan AMP met ATP hydrolyse. Vervolgens wordt AMP verruild
voor E1 en daarna E1 weer verruild voor E2. E3-ligases (zoals
Atrogin-1) rekruteren vervolgens E2 (drager UB) en herkennen
het eiwitsubstraat waarop UB geplaatst moet worden en
katalyseren vervolgens de overdracht van UB op het eiwit.
→ sarcopenia (spierverlies ouderdom) heeft te maken met een verhoogde expressie van
atrogin-1, een E3-ligase specifiek voor MyoD (belangrijke
transcriptiefactor) en MyoHC (myosine heavychain). Atrogin-1 wordt
geïnduceerd door immuuncel TNF- (neemt toe bij inflammatie) en
verminderde IGF-1 (neemt af door ouderdom). → spierafname → tegen
te gaan met groeihormoon (GH).
Wanneer er ergens in het lichaam een ontsteking is zullen er
inflammatoire cellen (cytokines) uitgescheiden worden in het ontstoken
weefsel. Dit heeft invloed op de lever, die zal acute fase reactants
uitscheiden zoals serum amyloid A en CRP (C-reactive protein). CRP-
concentraties geeft de meest gevoelige meting van de ‘maat’ van een
trauma, stijgt door infectie en daalt als goed is na behandeling.
➔ Ziektes zoals diabetes, levercirrose en ander soort trauma leiden
tot ontsteking en brengt het lichaam in een hypercatabole staat.
