Dictaat Thema Effecten van Geneesmiddelen 1
Deel 1 – door Erik Meijer
Bij dit vak staat ADME centraal. Hierbij staat de A voor absorptie, dus de opname van een
geneesmiddel in het lichaam; D staat voor distributie, dus de verspreiding door het lichaam van een
geneesmiddel; M staat voor metabolisme, dus de chemische verwerking van een geneesmiddel in
het lichaam; en E staat voor excretie, dus de
manier waarop het medicijn wordt
uitgescheiden. Het begrip ADME is erg
belangrijk. De grafiek hiernaast geeft weer hoe
de concentratie van een geneesmiddel
verandert over tijd. Deze verandering is volledig
afhankelijk van ADME. Het therapeutisch
venster is het concentratiebereik waarbij de
werking van een medicijn effectief is. De duur
van een medicijn is de tijd waarin de
concentratie van het medicijn in het bloed binnen het therapeutisch venster valt. De halfwaardetijd
is hoe lang het duurt voordat de medicijnconcentratie gehalveerd is. Aan de hand van deze
variabelen kan er een schema van toediening
worden gemaakt, waarbij een medicijn wordt
toegediend voordat de vorige dosis is uitgewerkt.
Hierdoor zit de concentratie langer binnen het
therapeutisch venster. De concentratie mag
echter niet te hoog worden, omdat het dan een
toxisch effect kan hebben (zie grafiek hiernaast).
De gewenste of een ongewenste effecten van
een medicijn zijn heel erg bepalend of een
medicijn op de markt komt.
Absorptie
Wanneer een medicijn intraveneus (IV) wordt toegediend, dus via de aderen, dan geeft dit een piek
in medicijnconcentratie die geleidelijk afneemt over tijd. Bij orale toediening, dus via de mond,
neemt de medicijnconcentratie geleidelijk toe over tijd, en neemt vervolgens af. Stoffen die heel
hydrofiel zijn worden slecht opgenomen door de darmen, en hydrofobe stoffen goed. Stoffen
hebben een zogenaamde letale dosis 50% (LD50) dit is de dosering waarbij 50% van de populatie
doodgaat aan de stof.
Curare is een gif dat door amazonestammen wordt gebruikt op blaaspijlen om mee te jagen. De dieren kunnen
wel gewoon gegeten worden, want het gif kan niet worden opgenomen in het maagdarmstelsel. Curare is
namelijk een hydrofiele stof. Curare heeft een LD50 IV van 1 mg/kg en een LD50 oraal van 10 gram/kg.
, Voordat absorptie, dus opname in het
lichaam, kan plaatsvinden, volgen
medicijnen eerst een weg van
transport door organen en
membranen heen. Er zijn veel routes
om medicijnen toe te dienen. Dit kan
oraal (via mond), rectaal (via anus),
intraveneus (direct in bloedbaan),
percutaan (via huid), intramusculair
(via spieren), inhalatie (via longen),
en intrathecaal (via vloeistofholtes in
de hersenen). Veel medicijnen
moeten door de bloed-
hersenbarrière heen om effect te
hebben op de hersenen. Bij zwangere
vrouwen gaan de medicijnen ook door de bloed-placentabarrière heen. De uitscheiding vindt plaats
via de nieren, lever en longen. De eliminatie van de medicijnen gaan via urine, uitgeblazen lucht,
moedermelk, zweet, of feces. Zie afbeelding hierboven.
Absorptie wordt gedefinieerd als het transport van een medicijn van de plaats van toediening naar
de systemische circulatie toe. Dit gaat met een bepaalde snelheid en een bepaalde mate.
Biobeschikbaarheid is de fractie van de totale toegediende dosis die uiteindelijk de systemische
circulatie bereiken.
Membraantransport is een belangrijk onderdeel van de absorptie. Cellen in de darmwand liggen
naast elkaar en worden bij elkaar gehouden door tight junctions. Door deze tight junctions is de
ruimte tussen de cellen erg klein. De eerste vorm van membraantransport is transcellulair. Hierbij
diffunderen stoffen passief door het membraan en de cel heen. Het membraan is een vetachtige
structuur, dus de stoffen die transcellulair getransporteerd worden moeten ook vetachtig zijn. De
tweede vorm van membraantransport is paracellulair. Hierbij diffunderen stoffen tussen de cellen
door, ook wel filtratie genoemd. Dit type transport is vooral voor niet-vetachtige stoffen die niet
door het membraan heen kunnen diffunderen op basis van passieve diffusie. De derde manier van
transport is carrier gemedieerd. Hierbij zit er een carrier in het membraan die in staat is om het
transport van een bepaalde stof mogelijk te maken. Er zijn
twee soorten carriers namelijk carriers voor gefaciliteerde
diffusie en voor actief transport. Bij gefaciliteerde diffusie
is er nog steeds sprake van diffusie, maar het gaat een stuk
makkelijker; bij actief transport wordt er energie gebruikt
om stoffen de cel in te pompen. Er zijn transporters die
stoffen vanuit de darmwand opnemen in de cel, er zijn ook
zogenaamde efflux transporters die stoffen de cel de
darmen in pompen. De laatste en vijfde vorm van
transport is transcytose. Hierbij wordt er gebruik gemaakt
van blaasjes om stoffen te transporteren. Zie afbeelding
hiernaast.
Voordat stoffen door het membraan heen kunnen worden getransporteerd, moeten ze eerst
opgelost worden. Het vaste medicijn desintegreert in brokstukken en deze deaggregeren in fijne
deeltjes die makkelijk kunnen worden opgelost. Alleen de hoeveelheid die uiteindelijk in oplossing
,komt van een medicijn is van belang voor de werking. De bereiding van een medicijn en welke
hulpstoffen er in een pil of tablet worden gestopt zijn van belang voor de oplosbaarheid van een
medicijn. Afhangend van het medicijn kan voeding de oplosbaarheid verhogen of verlagen.
Een membraan bestaat uit een fosfolipidelaag waar cholesterol en verschillende eiwitten inzitten.
Het membraan bestaat voor ongeveer 50% uit vetten en 50% uit eiwitten. Er zijn een aantal factoren
die diffusie beïnvloeden. Diffusie is het principe dat de natuur neigt naar een equilibrium in
concentratie van stoffen. De concentratie binnen het membraan wil dus gelijk zijn aan die buiten het
membraan. Dit is een passief proces en deeltjes bewegen netto altijd richting de laagste
concentratie. De snelheid van diffusie wordt bepaald door de wet van Fick:
𝑅𝑎𝑡𝑒 = 𝑃 ∙ 𝐴 ∙ Δ𝐶
Hierbij is rate het aantal moleculen dat per tijdseenheid door het membraan heengaat; P is de
permeabiliteit van de stof, stoffen hebben eigenschappen die het moeilijker of makkelijker maken
om door het membraan heen te gaan; A is het oppervlak van het membraan; en ΔC is het
concentratieverschil binnen en buiten het membraan.
Er zijn een aantal factoren voor de mate van diffusie door het membraan heen. Allereerst is de
lipofiliteit, vetoplosbaarheid, van een stof belangrijk. Hoe lipofieler een molecuul, hoe beter het
molecuul door het membraan heengaat; als tweede is de oplosbaarheid van een stof van belang. Hoe
beter een stof is opgelost, hoe makkelijker het door het membraan heengaat; ionisatie is ook van
belang want hoe grotere lading een molecuul heeft, hoe slechter hij door het membraan heengaat;
eiwitbinding is de vierde factor. Als een stof bindt aan eiwitten, kan het niet meer gemakkelijk door
het membraan heen.
Bij filtratie, dus tussen het membraan door, zijn er ook een aantal factoren die bepalen hoe goed dit
proces verloopt. Allereerst is de hydrofiliteit, wateroplosbaarheid, van belang. Hoe hydrofieler een
stof, hoe beter de filtratie verloopt, want er zit vooral water in de tussenruimtes; De
molecuulgrootte is van belang. Grote moleculen zijn niet in staat tussen de kleine ruimtes heen te
gaan; molecuullading is ook een factor. Hoe meer geladen een molecuul hoe makkelijker de filtratie
verloopt; als laatste is ook eiwitbinding weer een factor om dezelfde reden als bij diffusie.
De lipofiliteit wordt bepaald met behulp van de partitiecoëfficiënt (P). Wanneer een hoeveelheid
water en eenzelfde hoeveelheid vet in twee lagen op elkaar liggen en hier wordt een stof in opgelost,
dan zal de concentratie in het water anders zijn dan in het vet. De verhouding tussen deze
concentraties is de partitiecoëfficiënt. P is afhankelijk van de pH. In een groot gedeelte van het
lichaam is de pH 7.4 en deze wordt dus vaak als standaard aangehouden. De lipofiliteit is gelijk aan
log(P). Is de log gelijk aan 0 dan zitten er evenveel moleculen in de vetlaag als in de waterlaag, is de
log negatief, dan zit er relatief meer in de waterfase, en is de log positief, dan zit er meer in de
vetlaag. Er is voor veel stoffen een lineair verband tussen log(P) en de log van de permeabiliteit door
epitheel en endotheel membranen.
De pKa van een medicijn is de pH minus de waarde waarbij 50% van het medicijn geïoniseerd is.
Alleen niet-geïoniseerde medicijnen kunnen passief door het membraan getransporteerd worden. De
pKa van het medicijn en de pH in de omgeving bepalen de verhouding tussen geïoniseerd medicijn en
niet geïoniseerd medicijn. Dit wordt ook wel de pH-partitie hypothese genoemd. De pKa wordt met
de vergelijkingen hieronder berekend:
,Hierbij is Ka de evenwichtsconstante, [A-] de concentratie geïoniseerde stof, [H+] de concentratie
protonen, en [HA] de concentratie niet geïoniseerde stof. De pKa van de stof is dus medebepalend
voor de absorptie van een stof. Hieronder staat een overzicht van hoe medicijntransport kan
plaatsvinden door het membraan heen.
Caco-2-cellen zijn tumordarmcellen die, wanneer uitgeplaat op een petrischaal, in een ééncellige
laag delen. Wanneer ze tegen elkaar aan groeien, ontstaan er tight junctions. Hierdoor vormt zich
een ééncellige laag waarbij in een laboratorium passief membraantransport gemeten kan worden
van stoffen. Er zijn ook andersoortig cellen die gebruikt worden om andere typen weefsel na te
bootsen, bijvoorbeeld van de bloed-hersenbarrière. Er kunnen ook transporteiwitten toegevoegd
worden aan celculturen om te kijken wat de invloed is op het transport. Deze cellen worden ook wel
transfected cells genoemd. Het nadeel is, is dat het een in vitro studie blijft, dus niet een volledige
nabootsing van de werkelijkheid.
Waterstofbruggen zijn sterke bindingen tussen polaire waterstoffen en polaire hetero-atomen. Een
medicijn dat goed in staat is waterstofbruggen te vormen blijft goed gebonden aan het water in de
omgeving en de waterstofbruggen moeten verbroken worden voordat een medicijn door het
membraan kan worden getransporteerd. Waterstofbrugdonoren zijn stoffen die de waterstof
aanbieden voor de waterstofbrug, en waterstofbrugacceptoren zijn de groepen waarmee bruggen
worden gevormd. Bovenaan volgende pagina staat een overzicht van groepen waarmee
waterstofbruggen gevormd kunnen worden.
Lipinski’s regel van 5 is een vuistregel waar aan de hand van gekeken kan worden of een stof door
een membraan heengaat ja of nee. Een stof heeft een slechte absorptie of permeabiliteit als de stof:
1. meer dan 5 waterstofbrugdonoren heeft;
2. meer dan 10 waterstofbrugacceptoren heeft;
3. een molaire massa groter dan 500 g/mol heeft;
4. een log(P) groter dan 5 heeft.
De vijfde regel is dat substraten voor biologische transporters uitzonderingen zijn op Lipinski’s regel.
, Filtratie wordt beperkt door tight junctions. Filtratie van een stof is afhankelijk van de
wateroplosbaarheid, de grootte (Stoke-Einstein radius) en de lading. De toename van de grootte van
een stof heeft een erg grote invloed op de mate van filtratie. Wat lading betreft heeft de lading van
een kation (positief geladen molecuul) geen invloed op de filtratie, maar een anion (negatief geladen
molecuul) wel. De wand van de cellen hebben namelijk een netto negatieve lading, waardoor
negatief geladen moleculen worden afgestoten.
Transporter gemedieerd transport maakt in sommige gevallen diffusie makkelijker en in sommige
gevallen worden er stoffen actief getransporteerd. De carriers zijn structuurspecifiek, dus zorgen
voor het transport van een specifieke stof en kunnen deze herkennen. Carriers kunnen verzadigd
raken. Bij passieve diffusie neemt de beginsnelheid toe met de toename in concentratie, maar dit is
bij carrier gemedieerd transport niet zo. De reden dat hier een maximum aan zit, is omdat er maar
een beperkt aantal transporters zijn om de stof te vervoeren. Er kan bij carrier gemedieerd transport
sprake zijn van competitie, dus dat
twee verschillende stoffen competite
hebben voor dezelfde transporter.
De bloed-hersenbarrière laat erg
weinig stoffen door middel van
passieve diffusie binnen. Daarom
zitten er erg veel carriers op de
barrière om te bepalen welke stoffen
worden doorgelaten en welke niet. Er
zitten kanalen op die diffusie
faciliteren voor water en ionen. De
stoffen die passief diffunderen zijn
vooral kleine lipofiele moleculen. Dan
zijn er ook nog carriers voor energie-,
aminozuur- en organisch
kation/aniontransport. Er zijn ook
stoffen die doormiddel van blaasjes
door de barrière heen worden
