Normale hematopoëse is een strak gereguleerd proces. De stamcel kan nieuwe stamcellen (self-renewal) en
voorlopercellen vormen. Er zijn 2 voorlopers:
- myeloïde = erytrocyten, monocyten, granulocyten en trombocyten
- lymfoïde = B-cellen, T-cellen, NK-cellen en dendrieten
Rijpe cellen zitten in weefsels en bloed. Voorlopercellen in het beenmerg. Er is regulatie door cytokinen en
groeifactoren. Verstoringen kunnen zorgen voor maligniteiten. Voor het stellen van een diagnose kan men
verschillende technieken gebruiken:
1. Bloedonderzoek en beenmergonderzoek
- volledig bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten en differentiatie)
- morfologie: uiterlijk van cellen in bloed en beenmerg onder de microscoop.
2. Cytogenetisch onderzoek:
- chromosomenonderzoek op maligne cellen, bv. met een karyogram. Hierbij wordt gekeken naar het aantal
chromosomen en of er grote translocaties, duplicaties of deleties zijn
- bij FISH worden fluorescerende antistoffen gebruikt die hechten aan specifieke delen van chromosomen.
Hierdoor kunnen bv. specifieke translocaties worden aangetoond.
3. Biopsie:
- een lymfeklierbiopt is essentieel voor het stellen van de diagnose lymfoom.
4. Immuunfenotypering: celmembraanstructuren (cd-markers) worden in kaart gebracht. Er wordt gebruik
gemaakt van antistoffen tegen cd-markers gelinkt aan een fluorescerende marker. Het signaal van de marker
kan gemeten worden met een flowcytometer. Gedurende de ontwikkeling veranderen de oppervlaktemarkers
op de cel. De oppervlaktemarkers laten dus zien in welk stadium de cel zich bevond toen het misging.
Vergrote lymfeklier
Op het spreekuur van de huisarts komen vaak patiënten die zich zorgen maken over een vergrote lymfeklier.
Het is in zo’n situatie van belang om een aantal dingen na te gaan:
- wat is de aard van de zwelling? (Lymfeklier, solitair, gegeneraliseerd)
- inflammatoire of neoplastische reactie
- oorzaak in lymfeklierstelsel of een lymfogene metastase?
Van de 600 lymfeklieren die een mens heeft, ligt een aantal op plaatsen die onbereikbaar zijn voor lichamelijk
onderzoek, vooral in de buik en in het mediastinum. De meeste klieren liggen onder de huid en zijn normaal
niet voelbaar. Bij elke voelbare lymfeklier spreekt men al van een vergrote klier. Lymfeklieren zijn meestal
vergroot als reactie op een infectie of een wond in het aangrenzende gebied. Als er in het aangrenzende gebied
geen verklaring voor de zwelling gevonden wordt, moet gekeken worden of er een gegeneraliseerde
lymfekliervergroting bestaat. In zeldzame gevallen is een zwelling van een lymfeklier gerelateerd aan een
ernstige aandoening, zoals een maligne proces in de klier, of is hij het gevolg van lymfogene metastasering.
De incidentie in de huisartsenpraktijk van de klacht vergrote lymfeklier is 4-5 per 1.000 patiënten per jaar. De
incidentie is bij vrouwen hoger dan bij mannen, het merendeel is < 25 jaar. Uit een studie blijkt dat wanneer de
huisarts bij een patiënt een vergrote klier vindt, het in 75% om een lokaal vergrote klier gaat. Van de vergrote
klieren komt 55% voor in de hals, 1% supraclaviculair, 5% onder de oksels en 14% in de liezen. In 25% komen de
klieren op meerdere plaatsen voor (gegeneraliseerd).
De eerste vraag is of de gevonden zwelling wel een lymfeklier is. Soms blijkt de zwelling uit te gaan van een
andere structuur (atheroomcyste, lipoom, fibroadenoom, hidradenitis). Bij de kaak moet gedifferentieerd
worden van een zwelling van de submandibulaire speekselklier. In de hals kan het, vooral bij kinderen, ook om
een kieuwboogcyste gaan. Gaat het om een lymfeklier, dan is onderscheid tussen 1 klier (solitair) en van
multiple klieren (gegeneraliseerd) van belang voor de diagnostiek.
Oorzaken van vergrote lymfeklieren zijn:
Lokaal/regionaal Gegeneraliseerd
Infectieus Viraal Lokale virusinfectie, bijv. keelontsteking Allerlei virussen, waaronder mononucleosis infectiosa,
, cytomegalievirus, hiv
Bacteriee Bij wondinfectie, lymphadenitis Tuberculose, tropische aandoeningen
l colli, geslachtsziekte, kattenkrabziekte,
andere lokale infecties
Parasitair Toxoplasmose
Maligniteit In drainagegebied van primaire tumor Hodgkinlymfoom, non-hodgkinlymfoom, lymfatische
leukemie, metastasen
Systeemziekten Systemische lupus erythematodes, sarcoïdose
Geneesmiddele Fenytoïne, carbamazepine, allopurinol (vaak treden
n hierbij andere allergische verschijnselen op, zoals
huiduitslag en artralgieën)
Rondom een infectie heb je een gezwollen lymfeklier. Deze weerspiegelt de activiteit van lymfocyten aanmaak.
Met name proliferatie van plasmacellen in het merg leidt tot een toename in omvang van de klier. Snelle groei
kan pijn geven door rekking van het kapsel. De infecties door virussen, bacteriën, parasieten en schimmels zijn:
- virus = virusinfecties bovenste luchtwegen, zoals mononucleosis infectiosa (Pfeiffer) en cytomegalievirus
- parasiet = toxoplasmose
- bacterie = kattenkrabziekte
- geslachtsziekten = gonorroe, syfilis en aids in het beginstadium
Uiterst zeldzaam is dat lymfeklieren het eerste symptoom zijn van systeemaandoeningen zoals sarcoïdose en
lupus erythematosus. Vaak zijn er al andere klachten voor het ontdekken van de lymfeklieren. Kankercellen
kunnen via infiltratieve groei in de lymfevaten terechtkomen en versleept worden naar de lymfeklieren, waar
ze zich vermenigvuldigen. Men spreekt dan van metastasen. Een lymfeklier kan ook in omvang toenemen door
primair kwaadaardige processen van het lymfoïde weefsel. Ook is het als bijwerking van geneesmiddelen
beschreven (fenytoïne, carbamazepine, allopurinol).
Voor diagnostiek is het van belang een onderscheid te maken tussen een lokaal vergrote klier en
gegeneraliseerde lymfadenopathie. Dit laatste is het geval als ≥ 2 niet onderling verbonden lymfeklierstations
vergrote klieren bevatten. Bij 1 vergrote klier is de diagnostiek gericht op het gebied dat op de betreffende
lymfeklier draineert. Dus wordt gezocht naar een plaatselijke ontsteking of een wond. Als de oorzaak van een
vergrote klier niet duidelijk is, moeten ook andere stations gepalpeerd worden om er zeker van te zijn dat het
niet gegeneraliseerd is. Indien er sprake is van meerdere lymfeklieren is er bijna altijd sprake van een
systemische aandoening, vaak met malaise, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies.
In de eerste lijn is de kans op kanker bij patiënten > 40 jaar bij onbegrepen lymfekliervergroting (lokaal of
systemisch) circa 4%, tegen 0,4% bij patiënten < 40 jaar. Klieren in de hals bij volwassenen zijn lang niet altijd
goedaardig. Bij de ziekte van Hodgkin (piekend 15-45 jaar) en non-hodgkinlymfomen (vooral ouderen) is een
vergrote (hals)klier vaak de eerste presentatie. Acute lymfatische leukemie komt relatief meer bij kinderen
voor, chronische lymfatische leukemie komt vooral bij ouderen voor. Lymfatische leukemie presenteert zich
meestal niet met een vergrote klier, maar met algemene klachten.
Leeftijd is een belangrijk gegeven. Bij jonge kinderen zijn palpabele halslymfeklieren in verreweg de meeste
gevallen een reactie op een BWLI. Soms kunnen ook de klieren zelf geïnfecteerd worden door bacteriën. Men
spreekt dan van lymfadenitis colli (eenzijdig). Een vergrote klier als gevolg van een maligniteit is bij een jong
kind uitermate zeldzaam. Als dit al het geval is, staan de andere symptomen op de voorgrond. Bij pubers en
jongvolwassenen komen, vooral bij klierzwellingen in de hals en bij multipele klieren, mononucleosis infectiosa
en ook toxoplasmose vaker voor. De ziekte van Hodgkin heeft een piekincidentie in deze leeftijdsgroep. Bij
volwassenen neemt de kans toe dat er sprake is van een metastase als er geen duidelijk andere oorzaak is.
Veelvuldig gebruik van alcohol en nicotine (> 40 jaar) zijn risicofactoren voor het ontstaan van maligne tumoren
in het hoofdhalsgebied. Riskant seksueel gedrag kan het risico op geslachtsziekten en aids vergroten.
Drugsgebruik maakt kwetsbaar voor het optreden van infectieziekten. In dit verband moet vooral aan TBC
gedacht worden. Meestal zullen andere ziekteverschijnselen op de voorgrond staan, maar soms kan een
gegeneraliseerde lymfadenopathie een eerste uiting van deze ziekten zijn. Uiteraard wordt bij een patiënt die
bekend is met een maligniteit eerst aan de mogelijkheid van metastasering gedacht. Ook als in het verleden
bestraling van de hals heeft plaatsgevonden, is de kans op kanker verhoogd.
,De vragen die gesteld moeten worden, zijn vooral bedoeld om de oorzaak op het spoor te komen of de kans op
een bepaalde aandoening in te schatten.
- Hoe lang is de vergrote lymfeklier al aanwezig? In boeken wordt een termijn van 3-4 weken genoemd, waarna
verder onderzoek moet plaatsvinden als er geen duidelijke verklaring is voor de vergroting van de klier. Deze
vuistregel is waarschijnlijk gebaseerd op het gegeven dat de immuunrespons na 3 weken over het hoogtepunt
heen is, gecombineerd met dat voor ernstige ziekten als Hodgkin, maligniteiten en TBC uitstel van 3-4 weken
geen nadelige gevolgen heeft voor de behandeling. Een langzame groei is meer verdacht voor een maligniteit.
- Doen de klieren pijn? Meestal zijn klieren niet pijnlijk. Pijn past meer bij een ontsteking, waarbij door snelle
groei kapselrek optreedt. Het ontbreken van pijn vergroot de kans op het bestaan van een maligniteit. Ook bij
de ziekte van Hodgkin wordt pijn beschreven na het drinken van alcohol.
- Zijn er symptomen of klachten die een infectie, een verwonding of neoplasma waarschijnlijk maken?
- Zijn er algemene symptomen? Zijn er symptomen die passen bij een virale infectie of bacteriële infecties?
- Is er koorts, nachtzweten, gewichtsverlies, zoals bij een maligne aandoening of een systeemziekte, zoals TBC?
Gegeneraliseerde jeuk heeft een positief voorspellende waarde voor maligniteit bij verwezen patiënten.
- Is patiënt in aanraking geweest met infectieuze agentia? Is patiënt in de tropen geweest?
- Informatie over risico’s van besmetting, bv. over zieke mensen in de omgeving van de patiënt (TBC), maar ook
over het houden van jonge katten (toxoplasmose) en het eten van rauw vlees (Toxoplasma) kunnen bijdragen
aan de diagnostiek. Of was er sprake van risicogedrag (onbeschermde seks, drugs), met grotere kans op het
krijgen van een infectieziekte en met name aids?
- Gebruikt de patiënt geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze lymfeklierzwelling kunnen veroorzaken?
De arts kan het onderscheid tussen lymfeklier of andere zwelling meestal snel maken. Is men er zeker van dat
het om lymfeklieren gaat, dan dient een aantal aspecten bij lichamelijk onderzoek te worden beoordeeld,
namelijk lokalisatie, consistentie, pijn/gevoeligheid, grootte en samenhang met andere klieren of omgeving.
Vooral in de hals bevinden zich veel lymfeklieren. Een supraclaviculaire klier is altijd verdacht voor een
maligniteit. Een zacht of week aanvoelende klier is meestal ‘onschuldig’. Zeer vaste klieren berusten vaak op
metastasering, maar soms komen ze voor bij Hodgkin, TBC en andere granulomateuze aandoeningen. Een klier
kan ook vast aanvoelen als er fibrose is ontstaan als gevolg van een vroegere infectie. Een rubberachtige
consistentie past meer bij maligne lymfoom en chronische leukemie. Bij acute leukemie worden zachtere
lymfeklieren gevonden. De kans op een maligniteit als oorzaak van de zwelling blijkt toe te nemen met de
grootte van de klier. Vergrote, aan elkaar en aan de huid vastzittende lymfeklieren waarbij de huid rood en
warm is, zijn verdacht voor ontsteking. Verkleefde, zeer vast aanvoelende en met de omgeving vergroeide
lymfeklieren zijn verdacht voor een maligniteit.
Wanneer er gegeneraliseerde lymfekliervergroting is én bij een solitaire klier die verdacht is zonder dat een
duidelijke oorzaak kan worden gevonden, wordt algemeen lichamelijk onderzoek aangeraden. Een vergrote
milt en/of lever past bij een systemische aandoening. Alarmsymptomen bij vergrote lymfeklier:
- leeftijd > 40 jaar - afwezigheid van pijn
- grootte van de klier > 1 cm - gegeneraliseerde jeuk
- supraclaviculaire klier - zeer vaste consistentie
Wanneer gedacht wordt aan een maligniteit van de lymfeklier(en), sluiten normale waarden van hematologisch
onderzoek (Hb, leukocytendifferentiatie, BSE) een beginnende ernstige aandoening niet uit.
Aandoening Daarbij mogelijke hematologische afwijkingen Mogelijke serologische afwijkingen
Bacteriële infectie BSE ↑, leuko’s ↑
EBV Atypische lymfo’s (plasmacellen) EBV, lgM
Chronische Leuko’s ↑ (hoeft niet altijd)
lymfatische leukemie
(Non)hodgkinlymfoom Anemie, trombopenie, weinig ery’s, veel leuko’s
Het vermoeden op mononucleosis infectiosa kan bevestigd worden door serologisch onderzoek. Als gouden
standaard voor het vaststellen van een recente infectie geldt het aantreffen van een combinatie van antistoffen
tegen bestanddelen van het kapsel en vroege antigenen en de afwezigheid van anti-EBNA-titers (epstein-barr).
Deze blijven hoog en zijn dus bewijzend voor het doorgemaakt hebben van een epstein-barr-virusinfectie. Er
zijn meerdere snelle tests (heterofiele antistoffentests) beschikbaar. Daarvan is de specificiteit hoog, maar de
sensitiviteit laag. De test is met name vaak negatief bij kinderen met een acute infectie.
, Het verrichten van serologische diagnostiek bij een patiënt met vergrote klieren (in de hals) heeft in het
algemeen geen therapeutische consequenties. Er is geen specifieke therapie voorhanden. Bij zwangere
vrouwen en patiënten die een hoog risico hebben op hiv, is wel verder onderzoek geïndiceerd. In de praktijk zal
serologisch onderzoek vaak plaatsvinden om andere redenen dan het aantreffen van vergrote lymfeklieren. Het
onderzoek naar toxoplasmose is vooral van belang wanneer men denkt dat er een risico bestaat op het
optreden van congenitale toxoplasmose. Voor cytomegalievirus diagnostiek is meestal ook een andere
indicatie, bv. pneumonie bij patiënten met een immunodeficiëntie.
Bij gegeneraliseerde lymfekliervergroting kan een X-thorax informatie geven over de mogelijke oorzaak.
Wanneer in het mediastinum afwijkingen worden aangetroffen of wanneer lymfeklieren rond de hilus worden
gezien, blijkt bij kinderen een grote kans op een granulomateuze ontsteking of een maligniteit te bestaan.
Van de verschillende beeldvormende technieken is de echoscopie de meest waardevolle. Echoscopie geeft
nauwkeurige informatie over de grootte van een klier en biedt ondersteuning bij het verrichten van een
cytologische punctie. Doppleronderzoek en MRI zijn soms van waarde voor diagnostiek bij verdenking op een
maligniteit in het hoofd-halsgebied. Er zijn geavanceerde onderzoeken naar de diagnostiek met echo met
behulp van speciale contrastmethoden waarbij bij dieper gelegen lymfeklieren een onderscheid kan worden
gemaakt tussen benigne en maligne klieren. Dit heeft voor de diagnostiek door de huisarts vooralsnog geen
consequenties. Bij stagering wordt vaak gebruikgemaakt van CT- en PET-scan.
Een cytologische punctie is patiëntvriendelijker dan een biopsie. Het is weinig pijnlijk en nauwelijks ingrijpend
en het resultaat is snel beschikbaar. Als er een infectie wordt gevonden, kan een kweek worden ingezet. Een
cytologische punctie levert betrouwbare gegevens op, vooral bij de diagnostiek van metastasen en bij
verdenking op recidieven. Bij verdenking op (non)-Hodgkin heeft een cytologisch punctie geen zin. Bij een
cervicale klier waarbij een verhoogde kans op een tumor in het hoofdhalsgebied bestaat, is een cytologische
punctie eerste keus. Bij de ziekte van Hodgkin is de kans op fout-negatieve cytologie groot omdat er vaak veel
reactieve lymfecellen bij de tumorcellen zijn. Bij metastasen in het hoofdhalsgebied en bij non-hodgkin zijn er
minder reactieve cellen. Voor het stellen van de diagnose Hodgkin moet altijd een biopsie verricht worden. Ook
voor verder classificeren van het non-hodgkinlymfoom is histologisch onderzoek noodzakelijk. Een biopt wordt
bij voorkeur niet uit oksel- en liesklieren genomen omdat daarin veel reactief weefsel wordt aangetroffen.
Acute leukemie
Bij acute leukemie is er een fout in de vroege voorloper cel, er is een proliferatie- (veel) en differentiatiedefect
(anders), door een genetische verandering. Deze onrijpe cellen zitten in het beenmerg en heten blasten. Bij
veel onrijpe cellen kan het beenmerg overstromen en worden ze zichtbaar in het bloed. De zieke cellen
verdringen normale cellen, waardoor een tekort van normale cellen ontstaat. De maligne cellen maken
cytokinen en chemokinen, waardoor de normale ook nog minder goed uitrijpen. Voorloper cellen (blasten)
vormen normaal < 5% van de cellen in het beenmerg. Bij AL is dit veel hoger (> 20%).
Er is expressie van celoppervlaktemarkers gedurende de normale ontwikkeling van cellen. Met behulp van deze
markers kun je achterhalen in welke fase van de ontwikkeling de cel was op het moment dat de fout in het
genetisch materiaal ontstond. Dit helpt om de verschillende vormen van leukemie te onderscheiden.
Symptomen bij acute leukemie ontstaan door een teveel aan leukemiecellen en door beenmerginsufficiëntie,
door verdringing van normale cellen zijn trombocytopenie, anemie, granulocytopenie, infecties, bleekheid,
hepatosplenomegalie, bloedingsneiging, vermoeidheid, koorts en blauwe plekken. Bij acute leukemie kunnen
door het hoge leukocytengetal, zeker als myeloblasten groot zijn, problemen ontstaan in de doorbloeding van
organen (leukostase). Klachten hiervan zijn kortademigheid, hoofdpijn en visusstoornissen
Acute leukemie onderscheidt men in acute myeloïde leukemie, die ontstaat uit de
voorlopercellen uit de myeloïde lijn, en acute lymfatische leukemie, die ontstaat uit
voorlopercellen uit de lymfoïde lijn. Aan de hand van immunofenotypischemarkers, kan
men onderscheid maken tussen AML en ALL:
Acute myeloïde leukemie
Acute myeloïde leukemie (AML) ontstaat als de myeloïde stamcellen of myeloblasten ongeremd gaan delen. 2-
3:100.000 heeft het. In Nederland zijn er 600 nieuwe gevallen per jaar. Het kan op alle leeftijd, maar hoe ouder