Farmaceutische technologie
College 1: De juiste toedieningsvorm kiezen
Bij een geneesmiddel hoort de werkzame stof, de hulpstoffen en de primaire verpakking. De
werkzame stof en de hulpstoffen samen vormen de formulering. Van de nieuwe geneesmiddelen is
bijna de helft voor orale toediening. Ook worden er veel parenterale geneesmiddelen gemaakt, dit
betekend dat het niet via het maagdarmstelsel gaat. Voorbeelden hiervan zijn injecties, infuus en
transdermaal (pleister). Het liefst worden orale geneesmiddelen gemaakt omdat:
- De dosering is preciezer
- Het heeft invloed op de mate van afgifte van het farmacon door de formulering
- Het is een makkelijke toedieningsvorm, dus verbeterd daarom de therapietrouwheid
- Het is goedkoper om tabletten te produceren
Het mengsel van een pil wordt in een mortier tot een soort pasta gevormd, hierna wordt het
uitgerold in een slang die vervolgens in stukjes wordt gesneden. Deze stukjes worden in bolletjes
gerold. Pillen worden eigenlijk niet meer gemaakt, omdat:
- Ze zijn minder constant dan tabletten
- Erg moeilijk te bereiden op grote schaal
- Verschillend tussen apotheken en apothekers
- Minder hygiënisch
Naast pillen zijn er ook andere orale toedieningsvormen, namelijk: tabletten, capsules, dagrees,
poeders en drankjes.
Het mengsel/poeder van de tabletten wordt in een filling
shoe gegoten met behulp van de zwaartekracht naar
beneden. Met een top punch wordt met een druk van 100-
300 MPa het tablet samengeperst. Vervolgens zal de
bottom punch het tablet omhoogduwen waarna het
afgevoerd wordt.
Het is belangrijk om de poedereigenschappen te bepalen
van de tabletten:
- Het poeder heeft een beperkte tijd om in de vulkamer te stromen ->
stromingseigenschappen
- In de vulkamer is een beperkte ruimte -> dichtheid en schijnbare dichtheid
- Er wordt met een vaste kracht geperst -> krachtbestendigheid/compressability
Ook zijn de poedereigenschappen door de formulering. Het farmacon heeft namelijk bepaalde
eigenschappen en de hulpstoffen kunnen de eigenschappen sturen.
Forumulering: een combinatie van hulpstoffen bedoeld om de werkzame stof te kunnen doseren,
stabiliseren, op een gewenste wijze het in het lichaam af te geven, etc.
Werkzame stof: een chemische of biologische verbinding die in het lichaam bepaalde fysiologische
parameters of het ziektebeeld wijzigt.
Essentiële vragen voor de formulering: Waar moet het middel werken? Hoe snel moet het gaan
werken? Hoe lang moet het werken? Dus, aan welke criteria moet het voldoen?
Criteria voor een geneesmiddel:
1. Bio-farmaceutische aspecten -> Hoe krijgen we de stof op de juiste plaats in het lichaam, in
de juiste concentratie gedurende de juiste tijdsduur?
a. Passeert de stof het membraan?
b. Wat is de biologische beschikbaarheid?
, c. Farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD)
2. Acceptatie arts en patiënt
3. Technologische aspecten
4. Kwaliteitseisen
De membraanpassage heeft te maken met Lipinski’s rule of 5, voor orale toediening:
- Mw < 500 Da
- Log P < 5 -> Dit is de partitie coëfficient in het
logaritme, dit zegt wat over de verdeling
tussen octanol (organisch) en water.
- H-bond donor < 5 -> Dit zijn de OH, NH en FH
groepen.
- H-bond acceptor < 10 -> Dit zijn alle O, N en F
groepen met lone pairs.
De biologische beschikbaarheid is 100% bij een IV
injectie, maar niet bij orale toediening door het first
pass effect. De dosering gaat eerst door de darm en kan
worden opgenomen en gemetaboliseerd worden waarna
het naar de poortader zal gaan om in de lever verder te
metaboliseren. Wat hiervan overblijft is de biologische
beschikbaarheid. Om dit effect te vermijden kun je
gebruik maken van andere toedieningsroutes; nasaal,
pulmonaal, rectaal, (trans)dermaal, parenteraal (naald)
en sublinguaal.
Bij de acceptatie van de arts en de patiënt is het onderscheid tussen orale toediening of een andere
vorm belangrijk. Daarnaast moet het toedieningsgemak ook geaccepteerd worden, denk hierbij aan:
grootte, vorm, smaak, frequentie voor de compliance, beschikbaarheid, pijn/ruwheid, kleur en angst.
Bij de grootte van de tabletten is de doelgroep ook erg belangrijk, kinderen zullen geen grote
tabletten slikken. De therapietrouwheid is een groot probleem en kan verbeterd worden door de
frequentie te verlagen door een sustained release en om de smaak te verbeteren door taste masking.
Bij de technologische aspecten zijn dingen als de maakbaarheid, houdbaarheid, verpakbaarheid,
vervoerbaarheid en toedienbaarheid van belang.
Voor de kwaliteitseisen worden verschillende controles gedaan, in process controles (IPC) en
eindcontroles. Er worden verschillende analytische methodes gebruikt omdat het van belang is wat
je wil meten of weten en aan welke eisen je moet voldoen. Voor de kwaliteitseisen kun je terecht in
het Europees Farmacopee.
ICH guidelines
- Grondstoffen
- Proces
- Product – formuleringsafhankelijkheid
The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for
Human Use (ICH) is unique in bringing together the regulatory authorities and pharmaceutical
industry to discuss scientific and technical aspects of drug registration. Since its inception in 1990,
ICH has gradually evolved, to respond to the increasingly global face of drug development. ICH's
mission is to achieve greater harmonisation worldwide to ensure that safe, effective, and high quality
medicines are developed and registered in the most resource-efficient manner.
