Translationele Neurowetenschappen
HC 01 02/09/2019: Introductiecollege
Engelse schrijfopdracht 1e versie 17 oktober eindversie 25 okt
Colleges zijn leidend, geen boek
Debat: 25/26 sept VERPLICHT
1 minute paper: 26/27 sept VERPLICHT
Translationeel > fase in de kennisketen; alle stappen binnen het onderzoek richting een
toepassing.
Translationeel onderzoek heeft als primair doel de verbetering van de volksgezondheid en
slaat een brug tussen fundamenteel en klinisch onderzoek en is hierdoor multidisciplinair.
Neurodegeneratie bestuderen in patiënten:
- CSF
- Genetica
- Neuropsychologie
- Neuroimaging
- Neuropathologie
In modellen:
- Cel modellen
- Diermodellen
- Patient-derived cellen
De interactie hiertussen is cruciaal met als uiteindelijk doel om een diagnose therapie te
doen.
Cell biology of the brain
- Neurotransmissie is het proces van neurotransmitter afgifte
Onjuist, neurotransmissie is het signaal overdragen, dus ook het detecteren van een
neurotransmitter (het is hier 1 onderdeel van).
- De depolarisatie-fase van de actiepotentiaal wordt gereguleerd door kaliumstromen
Onjuist, depolarisatie wordt in de regel veroorzaakt door de influx van natrium
- Excitotoxiciteit is vaak het gevolg van een herseninfarct
Juist, glutamaat is een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij
excitotoxiciteit (teveel neurotransmitter afgifte) kan vrijkomen na een infarct.
- Benzodiazepines stimuleren glutamaat receptoren in de amygdala en nemen
daarmee angst klachten weg.
Onjuist, benzodiazepines stimuleren GABA receptoren, waardoor glutamaat activiteit
juist geremd wordt.
Cellen en synapsen
Grijze stof en witte stof > vooral na de dood goed zichtbaar wanneer al het water wordt
ontrokken. In de grijze stof liggen de cellichamen van de neuronen (informatiegeleiders) en
in de witte stof zitten de oligodendrocyten. Deze maken de myeline aan (wit vetweefsel,
vandaar witte stof).
2 hoofdtypes:
, - Neuron > klein cellichaam met de celkern + lange uitlopers om te communiceren. Het
neuron kent 2 typen uitlopers: axon (zendende stukje) en dendrieten (de
ontvangende korte uitlopers). Het neuron is een gepolariseerde cel > verschil
ontvangen en zenden (axon en dendriet).
- Gliacel > groter cellichaam met celkern + uitlopers maken, echter niet zo lang als die
van neuronen om contact te maken, niet zozeer met elkaar, maar met de omgeving.
Deze zijn in de meerderheid in vergelijking met neuronen.
Een actiepotentiaal reist via een axon als een elektrisch signaal. Doorgaans is een neuron
negatief geladen. Wanneer hij actief wordt > depolarisatie > membraanpotentiaal richting de
0 mV door een instroom van natrium ionen. Op een gegeven moment bereikt het een
maximum en gaat deze weer terug naar het rustpotentiaal (-70 mV) door de instroom van
kaliumionen. De natriumionen zitten vooral buiten de cel en tijdens een actiepotentiaal zal
deze volgens de concentratiegradiënt naar binnen bewegen, kaliumionen doen hetzelfde
alleen andersom. Bij het setpoint krijgt kalium de overhand en stelt de repolarisatie in
werking. Daarna ontstaat er een korte hyperpolarisatie door het vertraagd sluiten van de
kaliumkanalen. De rust staat wordt bereikt via de natrium kalium pomp. Tijdens de
refractaire periode kan er geen nieuw signaal worden doorgegeven. De golf van de- en
repolarisatie zorgen voor het doorgeven van informatie in het brein. Een depolarisatie moet
voorbij de drempelwaarde komen, wil er een actiepotentiaal ontstaan. Een actiepotentiaal is
een all-or-none fenomeen en is altijd hetzelfde en één richting. Dit éénrichtingsverkeer wordt
veroorzaakt door een repolarisatie (refractaire periode) achter een depolarisatie op een
axon.
Presynaptische neuron, zendend neuron en postsynaptische neuron is in dat geval het
ontvangende neuron.
Gliacellen:
- Astrocyten: deze zijn alleen aanwezig in het CNS en zorgen voor de homeostase in
het brein: water, ionen, neurotransmitters, metabolieten en weefsel herstellen
(littekenweefsel wel lastig om voor neuronen hier doorheen te groeien). Deze stoffen
zijn nodig voor het functioneren van de andere cellen in het brein. Het is ook
betrokken bij de bloed-brein-barrière. Via de eindvoetjes stapelen astrocyten zich op
als dakpannen. Doorgaans belangrijk voor het beschermen van de hersenen. Voor
het bereiken van de hersenen door geneesmiddelen is dit wel heel vervelend.
- Oligodendrocyten: vormen van myeline. Myeline is belangrijk aangezien het zorgt
voor een veel snellere doorgifte van het actiepotentiaal. Oligodendrocyten zitten in
het CNS en cellen van Schwann in het PNS. Myeline om het axon zullen de kanalen
her en der zich schikken in kleine groepjes en dit zorgt voor het hoppen van het
actiepotentiaal van de ene knoop van Ranvier naar de andere. In de knopen van
Ranvier liggen namelijk deze kanaaltjes. Complexe dieren bevatten myeline, andere
dieren vergroten hun axon voor hetzelfde effect. Onze hersenen binnen in onze
schedel hebben hier geen ruimte voor. MS kent een afbraak van myeline in het CNS
en PNS. Deze mensen hebben centrale/cognitieve problemen + aansturen van
spieren + pijnsensaties door het slechter beschermen van de axonen.
- Microgliacellen: macrofagen in het brein en behoren tot het immuunsysteem. Ze
kennen meer uitlopers in een rustige fase (zoeken naar ziekteverwekkers). Deze
korten in, wanneer ze een pathogeen aanpakken. Ze zijn cruciaal voor een gezonde
hersenfunctie. Soms zijn deze TE actief en breken ze ook gezond weefsel af > geen
, nieuwe neuronen kunnen teruggroeien > gevolgen voor de cognitie. Dit is ook een
belangrijke target voor het behandelen van neurodegeneratieve aandoeningen.
Synaptische transmissie
Via neurotransmitters kan het brein de actiepotentialen doorgeven. Het opwekken van een
nieuw actiepotentiaal in een postsynaptisch neuron is het doel. De synaps is het contactpunt
tussen neuronen. We noemen deze structuur een chemisch synaps wanneer er
neurotransmitters bij zijn betrokken. Een elektrische synaps kent doorgifte via ion-kanalen.
In het uiteinde van het axon liggen blaasjes met neurotransmitters klaar. Die golf van
actiepotentialen wordt herkend door calciumgevoelige ion-kanalen. De SNR eiwitten zorgen
ervoor dat de blaasjes kunnen versmelten met het plasmamembraan. De neurotransmitters
komen vrij in de synapsspleet en deze worden herkend door neurotransmitter receptoren
(enzyme-ligand interactie). Vaak zorgen deze weer voor het opnieuw opbouwen van een
elektrisch signaal.
Een elektrisch signaal wordt een chemisch signaal en weer een elektrisch signaal. Het is
niet persé een één-op-één doorgifte van een actiepotentiaal. Signalen kunnen worden
versterkt, verzwakt, niet doorgegeven, veranderd. Het veranderen van een signaal kan
middels het fosforyleren van eiwitten. Al deze zaken komen uit op plasticiteit. Plasticiteit is
oa. belangrijk voor leren.
Er zijn 2 typen blaasjes in het presynaptisch membraan: dense core vesicles en clear core
vesicles. In ons brein hebben we allerlei verschillende neurotransmitters, grofweg de linker
neurotransmitters zitten in de clear core blaasjes en de rechterkant in de dense core
blaasjes. Op basis van de hoeveelheid actiepotentialen worden 1 of meerdere blaasjes
uitgescheiden. Deze blaasjes worden gevuld en gemaakt in het cellichaam. De clear core
blaasjes kunnen gerecycled worden, terwijl de dense core blaasjes dit niet kunnen. Dit
recyclen is belangrijk voor het handhaven van neurotransmissie. Sommige neuronen maken
enorm lange axonen > van ruggenmerg naar teen en is meer dan 1 meter lang bijv. Blaasjes
leggen dagelijks 40 cm af. Het langste axon is in de blauwe vinvis en is 25 meter lang en is
een unipolair neuron en loopt van hersenen tot staart. Transport via blaasjes zou dan 2
maanden duren. De synaptische blaasjes worden gerecycled dmv. lokaal wordt er een
nieuw blaasje aangemaakt voor 2 dingen: recycling en wordt de synaps alleen maar groter
en groter en past het niet meer. Lokaal kunnen deze blaasjes weer gevuld worden met
neurotransmitters. ATP gedreven H+ ionen worden er in gepompt en deze wordt gewisseld
voor neurotransmitters via neurotransmitter transporters. In het golgi-apparaat worden de
dense core blaasjes gerecycled.
Alleen als calcium binnenkomt, mogen de blaasjes fuseren met het membraan en de
neurotransmitters vrijgeven. De 4 eiwitten die dit mogelijk maken zijn de SNARE eiwitten:
synaptobrevin en op de plasmamembraan zitten syntaxin en SNAP-25 en de calciumsensor
is synaptotagmin en deze bepaalt wanneer het blaasje fuseert. Een bundel van helixen die
in elkaar draaien als een veer leveren de energie (syntaxin en SNAP-25) om de membranen
bij elkaar te brengen. Op het neurotransmitter blaasje zitten synaptobrevin en
synaptotagmin. Eerst vindt er docking plaats > contact met de plek waar het afgegeven gaat
worden > SNARE eiwitten maken een losse veer en zo licht contact (synaptobrevin met
syntaxin en synaptotagmin met SNAP-25. Wat negatieve lading van de fosfolipiden zorgen
voor een losse verbinding en geen stevige. Met een actiepotentiaal gaat het ionkanaal open
en calcium bindt aan synaptotagmin en vermindert de negatieve afstotende kracht tussen de
twee membranen. De veer kan zo ver draaien, zodat de membranen fuseren en de
neurotransmitters kunnen worden vrijgegeven.
, Verschillende blaasjes kennen een verschillende gevoeligheid voor calcium. Clear core
vesicles zijn gevoeliger voor calcium en zullen sneller tot afgeven overgaan. De dense core
vesicles liggen iets verder weg en zal doorgaans geen calcium herkennen via
synaptotagmin. Wanneer je leert en steeds meer calcium stroomt de cel binnen, waardoor er
meer actiepotentialen nodig zijn voor neurotransmitter afgifte. Het verloopt wel via hetzelfde
principe.
We hebben verschillende vormen van neurotransmitter receptoren:
- Ligand-gated ion kanalen: het kanaal opent als gevolg van een binding van een
neurotransmitter en ionen stromen naar binnen, bijv. natrium. Natrium en chloride
komen vooral buiten de cel voor en kalium komt veel binnen in de cel voor. Natrium
dat naar binnenstroomt zorgt dit voor een excitatoire synaps > actiepotentiaal
veroorzaken. Vaak is de neurotransmitter glutamaat hierbij betrokken en zorgt voor
de instroom van natrium en calcium > EPSC en EPSP. We kennen ook inhibitoire
synapsen en hierbij is de neurotransmitter GABA bij betrokken en zorgt voor de
instroom van chloride > IPSC en IPSP. Om een excitatoire synaps te worden, moet
je genoeg positieve deeltjes naar binnen pompen om de drempelwaarde te bereiken.
Er kunnen meerdere signalen van kracht zijn, maar summatief moeten ze de
drempelwaarde overtreffen wil er een actiepotentiaal ontstaan.
HC 02 04/09/2019: Neurofysiologie & anatomie
Neurotransmitter systemen
Metabotrope receptor, de G eiwit gekoppelde receptor is de enige die hiervan voorkomt in
het brein. Een neurotransmitter bindt aan een eiwitcomplex en hierdoor wordt de
metabotrope cascade geactiveerd. Het signaal wordt geleid via een second messenger
systeem, en één hiervan is een ionkanaal openen, ze doen dit alleen trager. De second
messengers zijn moleculen die het signaal kunnen versterken/vertalen naar een cellulaire
reactie, bijv.: cAMP, diacylglycerol en calcium. Voorbeelden van de cellulaire respons zijn:
eiwit fosforylatie, gen transcriptie en openen van ionkanalen. Waarom zijn second
messengers belangrijk? Met maar 1 neurotransmitter kan je veel verschillende eiwitten
activeren > veel langduriger effect.
Acetylcholine is het eerste neurotransmitter dat is ontdekt. Het is een heel belangrijk
neurotransmitter voor ons, aangezien het betrokken is bij de beweging van de skeletspieren.
De neuromuscular junction is essentieel voor stimulatie van spieren via de neurotransmitter
acetylcholine. Veel dieren en planten gebruiken dit als afweermechanisme > prooi
verlammen door dit systeem te blokkeren. Acetylcholine is een aminozuur gebaseerd
molecuul. Het hangt van het weefsel af wat het effect is. Bij een hartspier zorgt acetylcholine
voor relaxatie en bij de skeletspier voor contractie. Bij de speekselklier zorgt het voor de
afgifte van speeksel.
Het gebruikt acetyl coa uit de citroenzuurcyclus. De transporter zal de H+ uitwisselen voor
de opname van acetylcholine (zo kunnen de blaasjes deze neurotransmitter opnemen) en
deze kunnen worden afgegeven na een actiepotentiaal. Je wilt het signaal ook kunnen
afbreken en dit is essentieel voor neurotransmissie. Het signaal afbreken is net zo belangrijk
als het signaal afgeven. Acetylcholine esterase breekt acetylcholine af. Het zenuwgas Sarin
is een stof die acetyl esterase blokt > acetylcholine signaal kan niet meer stoppen > spieren
continu gecontraheerd > in-uitademing cyclus wordt verstoord, waardoor de meeste mensen
