Melatonine
Secretie is afhankelijk van hoeveelheid licht, productie vindt plaats in de epifyse. Melatonine wordt
gevormd uit serotonine. Melatonine remt SCN DMH kan VLPO niet meer remmen (via GABA)
VLPO actief inductie slaap.
MT1 en MT2-receptoren zitten op het postsynaptisch membraan. De receptoren komen meer tot
expressie als het donker/nacht is.
- MT1 remt specifiek SCN
- MT2-receptor, werkt inhiberend (G i). Deze komt niet tot expressie in SCN, wel op neuronen in
reticulaire nucleus van de thalamus. Normaal is de thalamus stimulerend voor waak, door
stimulering MT2 is er juist een remming van de thalamus inductie slaap.
Serotonine
Serotonine is een mono-amine neurotransmitter. Het passeert de BBB niet.
Neuronen liggen in de raphe nuclei (hersenstam). Rol bij depressie.
Stijgende banen zelfde als NA, alleen ook projecties naar nucleus
accumbens en striatum. Dalende banen reguleren pijn.
Receptoren:
- 5-HT1A is een GPCR (Gi) toename K-efflux en afname Ca-influx. Is
een somatodendritische auto-inhiberende receptor. Reguleert
dopamine afgifte.
- 5-HT1B/D ligt presynaptisch en remt de Ca-influx, werkt dus inhiberend.
- 5-HT2 is een GPCR (Gq) vrijkomen glutamaat en GABA. 5-HT2A remt
de dopamine afgifte. 5-HT2C reguleert NA en dopamine.
- 5-HT3 is een Na-kanaal. Reguleert NA en dopamine.
- 5-HT4 is een GPCR (Gs)
5-HT neuronen projecteren op GABA-interneuronen, waar ze 5-HT 2A
activeren toename vrijkomen GABA inhibitie NA-neuronen. Ook activeren ze 5-HT 2C
toename GABA inhibitie dopamine neuronen.
Orexine/hypocretine
Orexine is een peptide neurotransmitter, een waakpromotor. Het wordt
vanuit drie gebieden in de laterale hypothalamus (LAT) afgegeven.
Orexine stimuleert de mono-aminerge neuronen (oa serotonine en
histamine) deze neuronen remmen VLPO. Dit is de belangrijkste
werking, direct heeft het ook effect op de cortex.
ORXA kan interactie aangaan met zowel OX1R als OX2R. OXRB kan alleen
interactie aangaan met OX2R.
- OX1R toename Ca2+ en activatie NA/K uitwisselaar. Komen
veel tot expressie in noradrenerge LC.
- OX2R toename expressie NMDA-receptoren en inactivatie
van GIRK-kanalen. Komen veel tot expressie in histaminerge
TMN. Het effect van waakpromotie komt grotendeels door
stimulatie van TMN-histamine neuronen via OX2R.
- LDT, raphe nuclei, VTA en PPT bevatten zowel OX1R en OX2R.
,Histamine
Belangrijke neurotransmitter voor regulatie waak. Is een
target voor zowel wake als sleep-promoting
geneesmiddelen (antihistamines). Histamine neuronen
ontstaan uit TNM (in de hypothalamus).
Histamine wordt gevormd uit histidine. Histamine wordt
intracellulair afgebroken door histamine N-
methyltransferase naar N-methyl histamine MAO-B zet
het om in inactieve N-MIAA.
Histaminerge projecties naar:
- Prefrontale cortex
- Basale voorhersenen
- Striatum en nucleus accumbens
- Amygdala en hippocampus
- Neurotransmitter centra in hersenstam
- Ruggenmerg
Receptoren:
- H1-receptor. Ligt postsynaptisch, is target van anti-histamines. Binding zorgt voor activatie
GPCR (Gs) activatie transcriptiefactor cFos waak
- H2-receptor. Ligt postsynaptisch, rol bij maagzuursecretie. Rol bij waak niet bekend. Activatie
GPCR (Gq) cAMP, PKA CREB.
- H3-receptor. Is een presynaptische autoreceptor, werkt inhiberend (G i).
- Histamine werkt als allosterische modulator (op poly-amine kant) van NMDA-receptoren
(voor glutamaat).
Er zitten OX2R op histamine neuronen.
Noradrenaline systeem
Betrokken bij ADHD en depressie.
Banen NA-systeem:
- Locus coeruleus (LC) medial forebrain bundel prefrontale cortex,
voorhersenen (en (hypo)thalamus, hippocampus en cerebellum)
- LC dalende banen ruggenmerg (pijn controle)
- LC amygdala, hippocampus, (en (hypo)thalamus en cerebellum)
Er is altijd tonische afgifte. Fasische afgifte door LC, bij wakefullness en stress.
Bij normale levels NA wordt α2A gestimuleerd. Activatie adrenerge receptoren α2A is Gi-gekoppeld
HCN kation kanaal gaat dicht inkomend signaal overleeft gaat langs corticale pyramide
neuron en versterkt connectie signaal en respons (increase signal)
Reguleert afgifte 5-HT neuronen via α1 en α2 receptoren
- α1 in somatodendritische gebied 5-HT neuronen = accelerator, doordat het afgifte 5-HT in
raphe nuclei stimuleert.
- α2 op axon uiteinden van 5-HT neuron in cortex = brake, remt 5-HT afgifte.
,Dopamine
Rol bij depressie.
Neuronen missen β-hydroxylase geen omzetting naar NA. Afbraak door MAO-B naar DOPAC (in
neuron) en door COMT naar HVA (in spleet).
Normaal tonische afgifte, gecontroleerde fasische afgifte leidt tot versterkt leren en beloning
conditioneren.
Banen dopamine systeem (starten in hersenstam in SN en VTA):
- Nigrostriatale baan. Loopt van substantia nigra via medial
forebrain naar corpus striatum (is het dorsale deel). Betrokken
bij regulatie motoriek (ziekte van Parkinson).
- Mesolimbische baan. Kerngroepen tegmentum (VTA) medial
forebrain limbisch systeem (nucleus accumbens en
amygdala). Functie bij regulatie emotioneel gedrag
(beloningssysteem). Hyperactiviteit zorgt voor hallucinaties.
- Mesocorticale baan. Kerngroepen tegmentum (VTA) medial
forebrain dorsolaterale prefrontale cortex en ventromediale
prefrontale cortex. Hypoactiviteit zorgt voor symptomen van schizofrenie.
- Tuberohypofyseale baan. Ventrale hypothalamus median eminence en
hypofyse. Zijn korte neuronen.
Receptoren:
- D1-type, dit zijn D1 en D5-receptor, deze zijn G s gekoppeld.
- D2-type, dit zijn D2, D3 en D4-receptoren, deze zijn G i gekoppeld. D2 en D3
liggen ook presynaptisch, hier zijn ze auto-inhiberend.
GABA
GABA is belangrijke neurotransmitter betrokken bij angststoornissen. Is inhiberend
en remt activiteit andere neuronen (in amygdala en CSTC-loops). Wordt
geproduceerd uit glutamaat (GAD), gaat blaasjes in via VIAAT. Heropname via GAT, afbraak door
GABA transaminase in neuron.
Receptoren:
- GABAA is een ligand-gated ionkanaal (deel van een complex dat inhiberend Cl-kanaal vormt).
GABAA is target voor benzodiazepines, sedatieve hypnotica en alcohol.
Iedere subunit (in totaal 5) van GABA A heeft vier transmembraan regio’s. Er zijn verschillende
isovormen van de receptor, door de verschillende subunits.
- GABAB is GPCR, zijn gekoppeld aan Ca- en K-kanalen. Zijn betrokken bij pijn, mood, geheugen.
- GABAC is ook een ligand-gated ionkanaal (Cl). Functie niet duidelijk bekend.
, Bepaalde combinaties subunits van GABAA zijn ongevoelig voor benzodiazepines. Deze receptoren
liggen extrasynaptisch, ze inhiberen tonisch (de postsynaptische receptoren doen dit phasic). Ze
binden GABA dat weg is gediffundeerd van de synaps en neurosteroïden geproduceerd door de glia-
cellen. GABAA receptoren die ongevoelig zijn voor benzodiazepines kunnen wel andere modulatoren
binden, omdat deze bindingsplaats ergens anders ligt.
Glutamaat
Betrokken bij schizofrenie en depressie.
Er zijn heel veel verschillende routes in de hersenen:
- Cortico-hersenstam, dalende baan vanaf pyramidale neuronen naar VTA/SN, LC en raphe nuclei.
Directe innervatie stimuleert, indirecte innervatie (via GABA interneuron) remt vrijkomen
neurotransmitters.
- Cortico-striatum, dalende baan naar GABA-neuronen, die projecteren op relay station in globus
pallidus. Naar striatum en nucleus accumbens.
- Hippocampus-striatum, link met schizofrenie. Eindigen ook op GABA-neuron.
- Thalamus-cortex, om sensorische informatie te verwerken.
- Cortex-thalamus
- Directe cortex-cortex, waar pyramidale neuronen elkaar stimuleren.
- Indirecte cortex-cortex, waar pyramidale neuronen elkaar remmen via GABA-interneuron.
Is een aminozuur neurotransmitter. Wordt geproduceerd uit glutamine. Receptoren:
- Ionotrope receptoren (postsynaptisch):
o NMDA-receptor. Heeft cotransmitter glycine (of D-serine), die wordt geproduceerd uit
voedsel, in glycine neuronen of in glia. D-serine wordt gevormd uit L-serine in glia. Naar
synaps via GlyT1. Worden geblokkeerd door Mg,
o AMPA-receptor, voor snelle Na-influx.
o Kainate-receptor, voor snelle Na-influx.
- Metabotrope receptoren (GPCR). Klasse I ligt postsynaptisch. Klassen II en III zijn presynaptische
autoreceptoren.
Acetylcholine
Cholinerge routes betrokken bij:
- Arousal, door route van ventral forebrain naar cortex
- Beloning
- Leren en geheugen, door septohippocampal route
- Motorische controle, door cholinerge interneuronen in striatum
Acetylcholine wordt gevormd uit choline en acetyl CoA. Afbraak vindt plaats
in de synapsspleet door acetylcholinesterases. Choline wordt hierna weer
heropgenomen om ACh te vormen.
Grijpt aan op zowel mucarine (GPCR) als nicotine (ionotroop) receptoren. M-
receptoren remmen ACh vrijkomen. Receptoren:
- M1 (M1, M3 en M5) blokkade K-kanalen excitatie
- M2 en M4 remmen Ca-kanelen inhibitie
- nACh receptoren zijn K, Na en Ca-kanalen (pentameren). Liggen
presynaptisch en faciliteren het vrijkomen van andere transmitters
(glutamaat, dopamine en GABA). Soms postsynaptisch om snelle excitatie te
medieren.
