Casus 1:
Structuur:
Alle MHC-moleculen hebben overeenkomsten:
- Bestaat uit een extracellulaire peptide-bindingsplaats, een Ig-domein en een transcellulair en
cytoplasmatisch domein. MHC-I bestaat uit een gecodeerde en een niet gecodeerde keten en
MHC-II bestaat uit 2 gecodeerde ketens.
- De polymorfe aminozuurresiduen liggen in en naast de peptide-bindingsplaats.
- Niet-polymorfe delen bevatten bindingsplaatsen voor T-celreceptoren en CD4 en CD4. De CD4 en
CD8 moeten eigenlijk als co-receptoren van T-cellen worden gezien want de Cd4 bindt alleen aan
MHC-II en CD8 alleen aan MHC-I.
MHC-I:
MHC-I bestaat uit 2 ketens, een gecodeerd deel alfa en een niet-
gecodeerd deel bèta-2-microglobuline. De alfa-3 keten heeft een
hydrofoob deel dat in het celmembraan zit met het carboxy-uiteinde in
het cytoplasma. De alfa-1 en -2 vormen een platvorm voor
peptidebinding van klasse I peptides.
Het bindingsdomein voor CD8 bevindt zich tussen alfa-3 en bèta-2-
microglobuline.
Een volledig MHC-I bestaat uit een alfa-keten, een bèta-2-
microglobuline en een gebonden peptide. Alle 3 deze delen zijn nodig
om een stabiele trimeer te vormen.
De meeste mensen zijn heterozygoot voor MHC-genen en hebben
daarom 6 verschillende MHC-I op hun cellen. Het verschil zit in de alfa-ketens gecodeerd door HLA-A,
HLA-B en HLA-C.
MHC-II:
MHC-II bestaat uit 2 ketens, een alfa- en een bèta-keten. In
tegenstelling tot MHC-I zijn de ketens beide polymorf en gecodeerd.
De alfa-1 en bèta-1 segmenten vormen samen de peptide-spleet.
De polymorfe residuen bevinden zich op de alfa-1 en bèta-1 segmenten
rondom de peptide-spleet, net als bij MHC-I.
De alfa-2 en bèta-2 segmenten zijn net als bij MHC-I niet polymorf en
verschillen dus niet onderling. Dit is ook de bindingsplaats van CD4.
Een volledig MHC-II bestaat uit een alfa-keten, bèta-keten en gebonden
peptide. Dit is nodig om een stabiele trimeer te vormen.
De meeste mensen hebben 6 tot 8 verschillende MHC-II waarbij 3 tot 4
van iedere ouder komen.
Kenmerk MHC-I MHC-II
Polypeptideketens α and β 2 -microglobuline α and β
Locatie polymorf residu α1 and α2 domein α1 and β1 domein
Bindplaats voor T-cel co- CD8 bindt aan α3 CD4 bindt aan pockets van α2 and β2
receptor domein domeinen
Groote van peptidespleet 8-11 aminozuren 10-30 aminozuren
Nomenclatuur HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
TIAM Inc. ®
,Genetica:
Het MHC is een molecuul dat in alle gewervelden
voorkomt. In mensen heet het ook wel het HLA, bij
muizen H-2. De informatie voor de HLA genen ligt op
verschillende loci van chromosoom 6. Iedere locus is
weergegeven als een band maar bestaat in
werkelijkheid uit meerdere genen. In totaal bestaat het
HLA uit 224 genen met 3,6 miljoen basenparen.
Er bestaan 3 types MHC genen waarbij type I specifiek
is voor CD8, type II voor CD4 en type III bepaalde
fysiologische functies heeft.
MHC-moleculen hebben een enorme onderlinge variatie, dit heet polymorfisme. Dit ontstaat door de
overerving.
De polymorfe residuen van MHC-moleculen bepalen de specificiteit van de antigen-peptide binding en T-
cel herkenning.
De mens heeft 3 genen MHC-I die coderen voor de
gelijknamige MHC-moleculen:
- HLA-A
- HLA-B
- HLA-C
De MHC-II genen heten:
- HLA-DP
- HLA-DQ
- HLA-DR
Iedere DP, DQ of DR loci heeft verschillende A of B
genen. Een A-gen codeert voor een alfa-keten en een
B-gen codeert voor een bèta-keten.
Een MHC bestaat uit een heterodimeer van alfa- en
bèta-polypeptides.
HLA-DQ*A1 en A2 geven dus een alfa-polypeptide.
De set HLA-genen op ieder allel heet een haplotype. Een heterozygoot individu heeft dus 2 MHC-
haplotype.
Functie en expressie:
Type I MHC komt voor op alle cellen met een kern. Dit type wordt specifiek herkend door CTL. Iedere cel
bevat meerdere MHC-I-moleculen die als een soort meter de intracellulaire eiwitten aangeven. Bij een
intracellulair virus of een tumorcel zullen deze normale MHC-I geremd worden en zullen er MHC-I-
moleculen met de afwijkende peptides gepresenteerd worden. Bij herkenning zullen cytotoxische T-cellen
deze vernietigen.
De expressie van MHC-I wordt gestimuleerd door de interonen alfa, bèta en gamma. Dit zijn interferon die
door het innate immuunsysteem bij onder andere een virusinfectie worden geproduceerd. Hierdoor komt
er dus meer MHC-I-expressie.
TIAM Inc. ®
,Type II MHC komt voor op antigeen-presenterende cellen zoals
dendrieten, macrofagen en B-cellen.
De CD4+ T-helpercel bindt aan deze MHC en zorgt zo voor activatie van
macrofagen en stimulatie van Ig-synthese van B-cellen.
De expressie van MHC-II wordt gestimuleerd door interferon-gamma.
Interferon-gamma wordt door NK-cellen geproduceerd tijdens de innate
immuunrespons en door geactiveerde T-helpercellen. IFN-gamma zorgt
dan voor een verhoogde expressie van de MHC-II. Dit wordt echter ook
gestimuleerd door signalen van Toll-receptoren die microbiële structuren
herkennen.
De cytokines stimuleren de expressie door te binden aan cytokine
afhankelijke transcriptiefactoren in de promotor regio’s van de MHC
genen.
Antigenpresentatie MHC-I:
De microbiële proteïnes die in het
cytosol komen zijn meestal
afkomstig van virussen, bacteriën
die eiwitten injecteren of
gefagocyteerde eiwitten van
microben. Deze eiwitten gaan naar
het proteasoom. Deze eiwitafbreker
breekt niet allen cytosolische
antigenen af maar bijvoorbeeld ook
slecht gevouwen eiwitten van het
ER die geubiquitineerd zijn. In de
binnenkant van het proteasoom
bevinden zich proteolytische ringen
die voor de afbraak van eiwitten zorgen. Hieruit komen peptides vrij. De peptides worden
getransporteerd naar TAP.
Op TAP zit een eiwit tapasine dat een affiniteit heeft voor nieuw-gesynthetiseerde MHC-I. Deze MHC-I
wordt met behulp van chaperone-eiwitten gevouwen. De lege MHC-I bindt via tapasine aan TAP en vormt
zo een complex. De peptides van TAP worden met behulp van ERAP op het juiste formaat gesneden. De
peptide laadt in de MHC-I en de affiniteit voor tapasine verdwijnt. MHC-I komt los. Als ze stabiel zijn
kunnen ze het ER via het Golgi verlaten. Vanuit het Golgi worden de MHC-I via exocytotische vesikels naar
het celmembraan getransporteerd.
Antigenpresentatie MHC-II:
APC’s hebben een aantal
oppervlaktereceptoren die veel
voorkomende structuren
herkennen. De MHC-II peptides
ontstaan uit verteerde eiwitten van
microben die een APC zijn
binnengekomen via een endosoom.
De endosomen communiceren met
lysosomen. De lysosomen smelten
samen met de endosomen en de
eiwitten worden met proteases
afgebroken.
In het ER worden ondertussen met behulp van chaperones alfa- en bèta-ketens van MHC-II gemaakt. De Ii
(invariant chain) bindt aan de MHC-II en transporteert deze naar de lysosomen die nu peptides bevatten.
De Ii voorkomt ook binding van ER-eiwitten aan MHC-II zoals wel bij MHC-I gebeurt.
TIAM Inc. ®
,Als het MHC-II- Ii-complex bij het
lysosoom komt wordt de invariant
chain proteolytisch afgebroken.
Hierdoor blijft alleen CLIP over. De
CLIP wordt vervangen door een
molecuul: HLA-DM.
Het DM-molecuul bindt daarnaast ook
sommige pockets op MHC-II waardoor
peptides met een lage affiniteit niet
kunnen binden. Als een peptide met een
hoge affiniteit bindt dan wordt DM
afgestoten. Het MHC-II wordt dan stabiel en
wordt via fusie van het lysosoom op het
celmembraan geplaatst.
Kenmerk MHC-I pathway MHC-II pathway
Samenstelling stabiel Polymorfe α keten, β2 - Polymorfe α and β ketens, peptide
MHC-complex microglobuline, peptide
Type cellen Alle cellen met een celkern Dendrieten, fagocyten, B-cellen,
endotheelcellen, thymusepitheel
T cells CD8 + T-cellen CD4 + T-cellen
Antigen degradatie Proteasoom Late endosomen en lysosomen
Bron van antigenen Cytosolische eiwitten, meestal in Endosomale en lysosomale
de cel gemaakt. Soms peptides
binnengekomen via fagosomen
Degradatie-enzymen β1, β2, en β5 subunits van Endosomale and lysosomale
proteasoom proteases
Laadstation MHC ER Late endosomen
Peptidetransport op MHC TAP in ER Invariant chain in ER, Golgi: DM
Auto-immuniteit:
Bij de meeste auto-immuunziektes is er sprake Ziekte HLA-allel Odds Ratio
van genetische polymorfisme overerving. Deze T1D DRB1*0301- 4
genen werken samen met omgevingsfactoren DQA1*0501-
om de ziekte te veroorzaken. Sommige van DQB1*0201
deze genen zijn zelfs geassocieerd met Multiple sclerosis DRB1*1501 3
meerdere auto-immuunziektes. Dit suggereert Ankylosing spondylitis B*27 100–200
dat deze genen een rol spelen in algemene
immuun-regulatie. Ook zijn er genen die Coeliakie DQA1*0501- 7
specifiek op een auto-immuunziekte werken. DQB1*0201
Van alle genen die met auto-immuniteit te maken hebben is het sterkste verband met de MHC-allelen.
Bij ongeveer 20 tot 30 auto-immuunziektes is de helft van de genetische susceptibiliteit afhankelijk van de
HLA-locus.
De grootste associatie is tussen HLA-B27 en ankylosing spondylitis (Bechterew). Mensen die HLA-B27
positief zijn hebben ruim 100x meer kans om Bechterew te krijgen.
TIAM Inc. ®
, Een aantal zaken zijn opvallend bij de HLA-overerving:
- Een auto-immuunziekte kan via HLA-locusbepaling onderzocht worden maar de echte associatie
ligt tussen de gezamenlijke overerving. Zo zijn er bepaalde HLA-genen die vaker samen worden
overgeërfd dan random verwacht zou mogen worden. Dit heet “Linkage disequilibrium”.
- Bij veel auto-immuunziektes coderen ziekte-gerelateerde nucleotide-polymorfismen (SNP’s) voor
aminozuren in de peptide-spleet. Dit beïnvloedt de antigenpresentatie en herkenning van MHC-
moleculen.
- Veel gezonde mensen dragen HLA-sequenties die met ziektes geassocieerd zijn maar ontwikkelen
toch nooit een ziekte. Dit wijst erop dat de expressie van een bepaald HLA-gen niet de
hoofdreden is voor het ontstaan van een auto-immuunziekte.
TIAM Inc. ®
