Lectures included: signal transduction as target of therapy, radiation oncology, pediatric cancer therapy, surgery & prostate cancer, targeted therapy for NSCLC, antibody-based therapy, epigenetic therapy
Module 4: Innovative Tumor Therapy (Week 3)
LECTURE: TARGETING SIGNAL TRANSDUCTION (E. Giovannetti) Monday, 10/12/2018
Signal transduction: connect stimulus with response, example &
cascade see slide
Molecular process (interconnected):
A. Protein-protein interaction
B. Protein modification
C. Protein translocation
Several hallmarks are connected to alterations in signal transduction (see slide); genetic alterations determine cancer
phenotypes:
Gain of function Loss of function
Activation of oncogene d/t amplification Deletion/epigenetic signaling
Overexpression Interaction with microenvironment
Rationale of transduction modulation:
ONCOGENE ADDICTION Growth & survival
depend on altered pathways, targeting the
pathways may kill tumor
Benefit: less toxicity/SE; normal cell = well
established feedback mechanism for normal
function (many alternative pathways no
deleterious effect from signal inhibitors)
Targeting pathways have challenges:
Pathway redundancy
Substance resistance (acquired)
Complex network
Toxicity (e.g. off target effect)
Targeting protein interactions = difficult, targeting phosphorylation = more reasonable (e.g. TKI, phosphorylation
inhbition, etc)
, Module 4: Innovative Tumor Therapy (Week 3)
Example: targeting protein kinase
Phosphorylation guides signal to activate TF in
nucleus, EGFR pathway see slide, implicated in
cancer:
a. Overexpression of EGF
b. Mutated EGFR
c. Mutated RAS
d. Amplified cyclin D
Analysis:
A. Tissue microarray (IHC stain w anti EGFR
antibody)
B. FISH/CISH
C. PCR/sanger seq
Targeted Tx for EGFR inhibition:
a. TKI (small molecule)
b. MoAB (involve ADCC)
TKI (tyrosine kinase inhibitor): occupy ATP
binding site, different selectivity/activity
profiles across types
First gen TKI: combined with first
line Tx (see slide) - unsatisfactory
result
Second line TKI: little bit more
advantageous
Third gen TKI (addressing resistant
tumor d/t further EGFR mutation)
First gen: reversible binding to ATP binding
site of EGFR; Second gen: irreversible
binding
Possible cause of Tx failure: wrong targeting, wrong prey (e.g. not addressing type switch); example: successful response in
women Asian non-smoker less activating mutation in EGFR, different compound activity
Mutations that induce sensitivity to drug = deletions in exon 18/nucleotide binding loop (see slide) prevalent in Asian
population, probably d/t different genetic background
, Module 4: Innovative Tumor Therapy (Week 3)
Future strategies Overcoming resistance in the future:
Address additional mutation/clonogenic
switch leading to acquired resistance
Address EGFR target mutation
Address bypass tracks (see slide)
Resistance to third gen TKI = analyse with NGS &
KINASE ARRAY Result: NFKB signaling play a role
(coTx with NFKB inhibitor; see slide)
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, creditcard of Stuvia-tegoed voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper oddsters. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €3,99. Je zit daarna nergens aan vast.
