Immunofarmacologie college 1 (inleiding)
Biologicals zijn afgeleid van eiwitten die gebruikt worden als geneesmiddelen. De eiwitten zijn
afgeleid van het immuunsysteem.
Immunologie, casus reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte aan de gewrichten, waarbij immuuncellen en de door
hun geproduceerde cytokines aanwezig zijn in de gewrichten. Tussen de botten zitten kraakbeen en
vloeistof. Door een auto-immuunrespons tegen het kraakbeen wordt het kraakbeen verwijderd.
Daardoor zitten de botten niet meer soepel tegen elkaar aan. Er ontstaat oedeem rond de botten en
de botvorm verandert.
De ziekte start zonder dat je er vanaf weet. Je hebt wat pijn in je gewrichten, stijfheid, spierzwakte,
gewichtsverlies, moeheid en koorts. Als je meteen begint met behandelen op agressieve manier,
voorkom je de verergering van de ziekte. De ziekte is namelijk het meest progressief in het begin en
zal dus sterk worden afgeremd als je direct zwaar begint te behandelen. Hierbij geldt: ‘hit hard and
hit fast’.
Geneesmiddelen reumatoïde artritis:
Pijnstillers (paracetamol)
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
Corticosteroïden
Disease modifying anti rheumatic drugs (DMARDs): methotrexaat, biologicals
Casus:
NSAIDs onderdrukken de renale functie en aangezien de patiënte al een slechte nierfunctie
had, kan beter geen NSAID worden voorgeschreven. De dokter schrijft dus toch paracetamol
voor, maar het helpt haar niet tegen de pijn. Daarom wordt een combinatie gegeven van
adelimumab (Humira) en methothrexaat hit hard and hit fast.
o Adelimumab is een antilichaam dat wordt gebruikt als TNFα blokker. Het bindt aan
TNFα, een pro-inflammatoir cytokine die ontstekingen stimuleert. TNFα wordt
weggehaald uit de gewrichten door adelimumab toe te dienen. Daardoor wordt de
inflammatie geremd.
o Methotrexaat is in lage dosis een immunosuppressief middel, het onderdrukt
namelijk het afweersysteem en remt ontstekingen. Het wordt in dit geval ook
gegeven, omdat adelimumab een antilichaam is die als lichaamsvreemd wordt
gezien. Het lichaam maakt dus antilichamen tegen het therapeutische antilichaam.
Door methotrexaat te geven, wordt die aanmaak van antilichamen tegen
adelimumab onderdrukt. Natuurlijk worden ook de andere ontstekingsprocessen in
de gewrichten geremd.
, Nu gaat de patiënte naar Thailand. Methotrexaat onderdrukt het immuunsysteem, dus de
patiënte is vatbaar voor infecties. Het is dus van belang dat ze wordt gevaccineerd, vooral
tegen tuberculose. Deze ziekte wordt namelijk tegengegaan door TNFα, maar TNFα wordt bij
de patiënte geremd door adelimumab.
Mevrouw heeft nu koorts. De vraag is of er paracetamol gegeven moet worden of niet.
Paracetamol kan altijd gegeven worden, maar het kan zijn dat de koorts door het
onderdrukte immuunsysteem komt. In dit geval kan je dus beter naar de reumatoloog gaan
voor extra testen om te zien of ze geen gevaarlijke infectie heeft. Ze is immers net in
Thailand geweest en heeft een verslechterd immuunsysteem.
Immuunsysteem
Het immuunsysteem bestaat uit twee delen:
het aangeboren systeem immuniteit waarmee je bent geboren.
Het adaptief systeem immuniteit wat je hebt ontwikkeld.
Geschiedenis
In de 19de eeuw ging ongeveer 50% van de kinderen dood. Dat kwam door infectieziekten. Tijdens
epidemieën gingen veel mensen dood (tyfus, cholera, pokken, Spaanse koorts). Dit veranderde toen
de vaccinaties kwamen. Het aantal doden ging daardoor omlaag. Hygiëne helpt ook, maar de
overmaat doden wordt voorkomen door vaccinaties.
Variolatie was het eerste type vaccinatie. Er zijn twee typen pokken: minor (1-2%) en major (30%).
Minor is niet heel dodelijk, maar het majortype wel. China kwam erachter dat mensen met het
minortype hun hele leven beschermd waren tegen beide typen, dus ook het dodelijke type. Ze
begonnen het minortype in te brengen via de neusgaten van mensen. Dit idee verspreidde zich naar
Turkije en werd vervolgens opgepakt door Lady Montague, die in Turkije was. Haar broer ging dood
aan de pokken en ze wilde haar kinderen beschermen. Ze testte het op haar kinderen en nam de
uitvinding mee naar Engeland. Daar werd het getest op gevangenen en verlaten kinderen. De
theorieën die mensen hadden over het werkingsmechanisme lijken niet op de realiteit.
In de 19de eeuw werd er van alles ontdekt. Robert Hooke ontdekte cellen. Rudolph Virchow
ontdekte dat cellen ook verschilden van elkaar. Ziek weefsel was blijkbaar anders dan gezond
weefsel. Hij was dus de eerste die pathologische veranderingen beschreef. Dit zou komen door
veranderingen van cellen, hij geloofde niet in het feit dat ziektekiemen de infecties veroorzaakten.
Aangezien hij zag dat iedereen dezelfde cellen had, geloofde hij dat iedereen ook hetzelfde was. Hij
was dan ook tegen racisme, maar ook tegen Darwin. Cellen konden volgens Virchow niet veranderen
in de tijd. Virchow was de eerste die gebruikmaakte van haren om forensische analyses mee uit te
voeren en die gebruikmaakte van systematische autopsie.
De ziektekiementheorie werd geïntroduceerd door de Duitser Robert Koch en de fransman Louis
Pasteur. Robert Koch isoleerde en kweekte ziektekiemen en introduceerde laboratoriummethoden
om ze te vinden en hij ontdekte de bacterie die tuberculose veroorzaakte (mycobacterium). Louis
Pasteur vond microbiële fermentatie uit en pasteurisatie en bedacht het principe van vaccinatie. Hij
weerlegde daarnaast de theorie van de spontane generatie. Een infectie groeit dus niet op uit iets.
Emil von Behring en Paul Ehrlich werkten in het lab van Robert Koch. Elie Metchnikoff werkte in het
lab van Louis Pasteur. Emil von Behring ontdekte difterie toxine en serumtherapie. Paul Ehrlich kwam
achter het bestaan van antilichamen. Hij heeft theorieën gepostuleerd over antilichamen (side chain
theory) die de start van humorale immuniteit en dus de ontdekking van het adaptief immuunsysteem
vormden. Humorale cellen zouden zich volgens Von Behring bevinden in de vloeistof in het lichaam
,en konden je beschermen tegen infecties. Elie Metchnikoff ontdekte fagocyten en het microbioom
en stelde dat dit van groot belang was voor de bescherming van een mens. Ook kwam hij achter de
aangeboren immuniteit (cellulaire immuniteit volgens hem). Metchnikoff geloofde daarnaast dat
ouderdom een ziekte was en hij probeerde hier geneesmiddelen tegen te vinden. Hij ging uiteindelijk
dood. De nobelprijs voor fysiologie en medicijnen werd gedeeld tussen Ehrlich en Metchnikoff,
vanwege hun bevindingen in enerzijds de humorale immuniteit (Ehrlich), anderzijds de cellulaire
immuniteit (Metchnikoff).
Humoralisten waren er tussen 1900 en 1942. De side chains waren zeer belangrijk geworden, maar
antilichamen konden niet alles uitleggen. Tot 1997 werd veel onderzoek gedaan naar antilichamen,
dus naar het adaptief immuunsysteem. Lymfocyten, klonale selectie, MHC en costimulatie werden
ontdekt. In 1997 werd de aandacht weer verplaatst naar het aangeboren immuunsysteem. Ongeveer
100 jaar lang lag de focus dus op het adaptief immuunsysteem en inmiddels ligt dit weer wat meer
bij het aangeboren immuunsysteem. De Toll-like receptoren en hun rol in immuniteit werden
bijvoorbeeld ontdekt door Medshitov/Janeway/Hoffmann in 1997.
Immuunsysteem
Het immuunsysteem probeert de balans terug te brengen (homeostase) als deze balans is verstoord.
Er zijn een aantal dingen die deze balans verstoren en dus moeten worden tegengehouden om de
balans in stand te houden:
Bacteriën
Virussen
Schimmels
Parasieten
Objecten
Ook moeten een heleboel dingen in het lichaam worden verwijderd om de balans te behouden:
Dode cellen
Cellen die veranderen in tumorcellen
Artificiële objecten
Beschadigde moleculen (veroudering en roken)
Je immuunsysteem is dus de bescherming van jezelf. Een cel heeft een aantal cellulaire
alarmsystemen om te waarschuwen als er iets aan de hand is. Toll-like receptoren vormen een van
die alarmsystemen, maar er zijn veel meer activiteiten die gevaren aanvoelen en daarop kunnen
reageren.
Antigenen: een molecuul of een deel van een molecuul dat specifiek herkend wordt door lymfocyten
of antilichamen.
, Het lichaam wordt beschermd door epitheel. Epitheel kan wel kapot gaan, waardoor toch gevaarlijke
dingen het lichaam in kunnen komen. Dan kunnen tissue-resident immuuncellen het lichaam
beschermen. Als de bescherming niet voldoende is, maken de cellen cytokines die het beenmerg
inschakelen. Dit beenmerg gaat cellen aanmaken die ook het lichaam verdedigen. Als alles is
opgeruimd, zullen cellen uit weefsels en het beenmerg zorgen voor herstel van het weefsel. Als dit
herstel niet goed gaat of als de infectie nog aanwezig is, wordt het adaptief systeem ingeschakeld. Dit
bestaat uit gespecialiseerde lymfocyten die dan aan de slag gaan. Hiervan zijn twee typen:
T-helpercellen (detectives, helpen allerlei
cellen)
Cytotoxische T-cellen (doden cellen)
B-cellen helpen ook het lichaam te beschermen,
maar dan door antilichamen te maken.
Zowel de aangeboren immuniteit als adaptieve
immuniteit bestaan uit humorale cellen en cellulaire
cellen. Humoraal betekent dat het in oplossingen zit,
dus dat het geen cellen zijn. Bijvoorbeeld het
complement bij aangeboren immuniteit en
antilichamen bij adaptieve immuniteit.
Aangeboren immuunsysteem
complementsysteem als vloeistofcomponent,
macrofagen, granulocyten en natural killercellen als
cellulaire component. Zeer snel systeem, want er
moet direct een reactie komen op gevaren.
Adaptief immuunsysteem antilichamen als
vloeistofcomponent, T- en B-cellen als cellulaire
component. Zeer specifiek systeem, kan namelijk
een kleine sequentie in een grote groep herkennen
en daarop reageren.
Immuuncellen komen vooral van het beenmerg, maar
macrofagen kunnen ook ontstaan uit foetale levercellen die
self-renewable zijn. Verder komen leukocyten (witte
bloedcellen) allemaal uit stamcellen in het beenmerg of uit de
dooierzak/foetale levercellen. Stamcellen ontwikkelen zich
tot voorlopercellen die kunnen differentiëren naar
verschillende celtypen.
