FA-BA 201 Infectie en Afweer
Werkcollege 1 Aangeboren immuunsysteem
Verschillende soorten afweercellen, herkenning (DAMPs en PAMPs), endotheelactivatie en
het complementsysteem
Soorten cellen
Myeloïde cellen
- Fagocyten
- Veel DCs
Lymfoïde cellen
- Lymfocyten
Op het membraan van verschillende immuuncellen zitten membraaneiwitten om de cellen te
onderscheiden (CD = Cluster of differentiation). Deze worden herkend door monoklonale
antilichamen
Veel T-helpercellen hebben CD4 op hun membraanoppervlak
Veel cytotoxische T-cellen hebben CD8 op hun membraanoppervlak
Fagocyten
Onder andere neutrofielen en macrofagen…
… hebben als hoofdfunctie om microben en beschadigde weefsel op te nemen en te
vernietigen
Alle functies:
- Lokken van andere cellen naar de ontstekingsplaats
- Herkennen en activeren van microben
- Innemen van microben door middel van fagocytose en het vernietigen van de
microben
-
- Uitscheiden van cytokinen om met andere cellen te communiceren om het
immuunrespons op te wekken of te reguleren
Bloed neutrofielen en monocyten differentiëren tot macrofagen nadat ze het weefsel zijn
ingetreden
Deze circuleren in de bloedbaan en worden geproduceerd in het beenmerg. Als functie
presenteren ze het opgenomen materiaal in de lymfeklieren aan lymfocyten en ze scheiden
cytokinen uit die zorgen voor activatie van het bloedvat-endotheel.
Figuur 1: Macrofaag
, Neutrofielen Macrofagen
Herkomstplaats Beenmerg Bloed monocyten komen uit het
beenmerg
Weefsel macrofagen komen van de
stamcellen uit de foetale tijd
Levensspan 1 – 2 dagen Ontstekingsmacrofagen: dagen of
weken
Weefselmacrofagen: jaren
Responsen na Snel, kortwerkend, Langduriger, trager, afhankelijk van
stimuli activatie van al gevormde gentranscriptie
enzymen
Fagocytose Snelle inname microben Meer mogelijkheden: microben,
apoptotische cellen, weefsels,
lichaamsvreemd materiaal
Degranulatie Veel, geïnduceerd door Niet belangrijk
cytoskelet
Tabel 1: Verschillen tussen neutrofielen en macrofagen
Neutrofielen
Grootste populatie witte bloedcellen in het bloed en het belangrijkste bij acute inflammatoire
reacties
Bolvormige cellen met een nucleus dat in 3 segmenten is verdeeld
Het cytoplasma bestaat uit twee type membraangebonden granulen gevuld met enzymen
zoals lysozyme, collagenase en elastase ← niet gekleurd met zure of basische kleurstoffen
Dit in tegenstelling tot basofielen en eosinofielen Figuur 2: Neutrofiel
Neutrofielen worden geproduceerd in het beenmerg en ontstaan uit dezelfde voorlopers als
monocyten
De belangrijkste functie is het fagocyteren van microben, voornamelijk geopsoniseerde
microben, producten van necrotische cellen en deze vernietigen in fagolysomen. Ook
scheiden ze soms granulen uit die neutrofielen extracellulaire vallen zijn (NETs), deze doden
microben, maar kunnen ook gezonde weefsels beschadigen.
Dendritische cellen
Deze leven in het weefsel en circuleren cellen die de aanwezigheid van microben
detecteren. Vervolgens initiëren ze een immuunrespons en vangen ze microbiële eiwitten om
te presenteren aan T-cellen om hun verworven immuunrespons op te wekken.
Bevinden zich vooral in de lymfoïde weefsels, mucosale membranen en het parenchym van
organen.
DCs vangen de microben en nemen deze mee naar de lymfeknopen Figuur 3: Dendritische cel
om ze te presenteren aan naïeve T-cellen
Daarnaast scheiden ze cytokines uit die zorgen voor activatie van het bloedvat-endotheel
Pattern recognition receptor
,Het aangeboren immuunsysteem herkent lichaamsvreemde structuren geproduceerd door
microbiële pathogenen. Deze zijn vaak ook essentieel voor het overleven van de microben
→ Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
Verschillende microben scheiden verschillende PAMPs uit. Dit zijn nucleïnezuren die uniek
zijn aan meerdere microben aanwezig in de hostcellen. Dit kunnen RNA-structuren uit
virussen zijn of DNA-volgorden in bacteriën of liposacchariden (LPS) in gramnegatieve
bacteriën.
Het aangeboren immuunsysteem herkent de aanwezigheid van de infectie, maar geen
specifieke pathogenen. Door het waarnemen van PAMPs wordt het immuunsysteem
geactiveerd ongeacht de soort van de microbe (Het verworven immuunsysteem kan wel
specifieke pathogenen herkennen).
Het aangeboren immuunsysteem kan ook endogene moleculen herkennen die worden
geproduceerd of uitgescheiden van beschadigde en stervende cellen
→ Damage-associated molecular patterns (DAMPs)
Deze worden uitgescheiden na celbeschadiging veroorzaakt door infecties, maar ze kunnen
ook bij ander letsel uitgescheiden worden zoals toxische stoffen, verbranding, trauma of
bloedverlies. DAMPs worden niet uitscheiden door stervende cellen die doodgaan door
apoptose (geprogrammeerde celdood).
Er is ook een subset aan DAMPs, dit zijn de alarminen die uitgescheiden worden door
gezonde cellen die stervende zijn.
Cell-associated recognition molecules worden tot expressive gebracht door fagocyten
(voornamelijk macrofagen en neutrofielen), DCs, epitheelcellen die de brug vormen tussen
het lichaam en de buitenwereld, mestcellen en andere cellen in de weefsels.
→ Deze DAMPs en PAMPs worden herkend door een pathogen recognition receptor
(PRR) op het oppervlak van fagocytische blaasjes en in het cytosol van
verschillende celtypen
Wanneer er wordt gebonden aan de DAMPs of PAMPs wordt er een
signaaltransductieroute gestart om de antimicrobiële en inflammatoire
reactie te starten
Fagocytose
Na infectie worden neutrofielen en macrofagen naar de ontstekingsplaats
gelokt om de microben in te slikken in vescicles door middel van
fagocytose en deze te vernietigen.
Fagocytose is een actief proces dat grote deeltjes in vesicles kan
verpakken. Deze fuseren vervolgens met lysosomen en de deeltjes
worden vernietigd. Vervolgens kunnen de deeltjes ook gepresenteerd
worden aan T-lymfocyten.
Microben kunnen ook verpakt worden met antilichamen en dit is een van
de meest effectieve manieren van opsonisatie. Fagocyten hebben een
hoge affiniteit voor de Fc-receptor en specifiek IgG.
Figuur 4: Proces van fagocytose
, Cytokinen
Messenger moleculen die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem met elkaar
verbinden. Cytokinen worden vooral geproduceerd door fagocyten (macrofagen en DCs,
maar ook mestcellen, endotheelcellen en epitheelcellen). Ze zijn de mediator van acute
ontstekingsreacties op bacteriën en andere infectueuze microben
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Geproduceerd door macrofagen en DCs
Ze activeren het endotheel, induceren koorts en apoptose
Interleukin-1 (IL-1)
Geproduceerd door macrofagen, maar ook neutrofielen en endo- en epitheelcellen
IL-1 activeert het endotheel en neutrofielen en induceert koorts
Interleukin-6 (IL-6)
Geproduceerd door mononucleaire fagocyten, DCs en vasculaire endotheelcellen
Ze induceren koorts, zorgen voor productie van acute fase eiwitten in de lever en stimuleren
de proliferatie van B-lymfocyten
Klassieke symptomen van een ontsteking
- Rubor (roodheid)
- Calor (warmte)
- Tumor (zwelling)
- Dolor (pijn)
- Functio Laesa (functieverlies)
De roodheid wordt veroorzaakt door vasodilatatie. Er zijn
veel lymfocyten nodig op de plek van ontsteking en de vaten
verwijden.
Figuur 5: Vijf klassieke symptomen van een
Warmte, of koorts, ontstaat door verschillende cytokinen, ontsteking
TNF en IL-1. Deze gaan naar de hypothalamus, zorgen voor productie van prostaglandinen
en deze zetten de interne thermostaat hoger. Dit om de omstandigheden voor invasieve
micro-organismen te verslechteren en bij warmte werken fagocyten beter.
Zwelling wordt veroorzaakt doordat de mestcellen reageren op PAMPs en DAMPs door
histamine en prostaglandinen uit te scheiden. Deze zorgen voor vasodilatatie en een
verhoogde capillaire permeabiliteit. Hierdoor kan ook plasma uit de vaten lekken en zorgen
voor oedeem.
Pijn ontstaat deels door de zwelling. Er wordt druk uitgeoefend op het ontstoken weefsel en
de omliggende pijnreceptoren. Ook werken de stoffen bradykinine en prostaglandinen op de
sensorische receptoren waardoor er ook pijn geregistreerd wordt.
Als laatste symptoom heb je functio laesa. Dit heeft te maken met de vervanging van het
oorspronkelijke weefsel door bindweefsel. Daarnaast zijn er ook hoge concentraties TNF en
dit kan zorgen voor functieverlies. Tot slot kun je het ontstoken gebied ook niet gebruiken
vanwege de zwelling. Dit geeft een neurologisch reflex als reactie op de pijn.
