Dit is een uitgebreide samenvatting van het 2e hoorcollege door Lena Will over neuronale ontwikkelingsdefecten. Onderwerpen die aan bod komen zijn:.....
HCO6, defecten neuronale ontwikkeling II
Vorig hoorcollege ging met name over defecten in neurogenese en hoe corticogenese plaatsvindt. Dit
hoorcollege zal vooral ingaan op neuronale migratiedefecten in de cortex. Je kan ook in andere
gebieden defecten hebben, maar daar wordt nu niet op gefocust.
Corticogenese, is vorig hoorcollege uitgebreid behandeld en hieronder zie je aangegeven hoe het
normaal verloopt, maar ook wat er allemaal mis kan gaan. Zo zie je o.a. microcefalie aangegeven
waarbij te weinig proliferatie plaatsvindt en dus kleinere hersenen gevormd worden dan normaal.
Periventriculaire nodulaire heterotropie (PVH), is het eerste migratie defect
wat aan bod zal komen. In het begin van migratie moeten neuroblasten zich
van de ventirculaire zijde af beweging. Bij PVH heb je te maken met een
vroege verstoring van migratie. Clusters van neuronen migreren hierbij
namelijk niet uit de ventriculaire zone. Je hebt hier dus een lokaal defect
waarbij initiatie van de radiale migratie verstoord is. Als gevolg zie je grijze
stof nodules langs de ventrikels. Bij b zie je met pijltjes de grijze knobbeltjes
aangegeven en dit zijn dus neuronen die niet gemigreerd zijn. In controle zie
je dit niet, want normaal migreren alle neuronen en eindigen ze in de corticale
plaat. Bijna 30% van alle human malformations of cortical development (MCDs) zijn PVHs en soms
zijn ze ook gecombineerd met andere MCDs.
Klinisch ziektebeeld PVH, kan erg uiteenlopen. Bepaalde symptomen die voorkomen zijn
convulsies/epilepsie (op latere leeftijd), leermoeilijkheden/-achterstand, soms ID en vaak cardio-
vasculaire complicaties.
Oorzaak PVH, meestal heeft PVH een genetische oorzaak. Vaak worden mutaties in FLNA of ARFGEF2
aangetroffen.
Behandeling PVH, is puur symptomatisch. Denk aan het inhalen van een leerachterstand en epilepsie
onderdrukken. Vroeger werden nog weleens operaties gedaan, maar dat maakt de situatie alleen
maar erger.
, FLNA, filamin A, in bijna alle familiale onderzoeken, maar ook in 40% van de
sporadische gevallen van PVH, zijn mutaties gevonden in filamin A. Rechts zie je
een stamboom van een familiestudie en de overerving is dus X-chromosomaal
dominant. Je ziet namelijk dat het vooral voorkomt bij vrouwen en dat een
aangedane vrouw wel een niet-aangedane zoon kan krijgen. Dan moet ze wel een
normale versie van het gen hebben op der andere X chromosoom. Verder zijn met de kleine blauwe
bolletjes personen aangegeven die embryonaal zijn overleden. Wanneer je 1 aangedaan gen hebt en
geen normaal gen is een FLNA mutatie letaal en de blauwe bolletjes zijn dan ook hoogstwaarschijnlijk
mannen met een FLNA mutatie. FLNA is een actine bindend eiwit dat actine crosslinkt met het
membraan. Zo kan het als sensor werken, want bij mechanische stress op het membraan kan dit
doorgeven worden aan het (actine) cytoskelet. Dat geeft vaak de eerste hint voor reorganisatie van
het cytoskelet. In het begin bij migratie is met name actine belangrijk (korte uitlopers naar langere
gaan) en later zijn met name microtubuli georganiseerde processen van belang.
Muismodel, de gedachte was dat een FLNA KO muis het ideale muismodel was voor PVH, aangezien
de ziekte bijna altijd genetisch is en dan betrekking heeft op FLNA. Ze zagen echter dat de FLNA-KO
muis letaal was voor zowel het mannelijke als vrouwelijke geslacht (i.t.t. de mens.) Verder zagen ze in
de embryo abnormale bloedvaten en cardiovasculaire defecten, maar geen migratie defecten.
Waarschijnlijk zijn de muizen overleden aan de cardiovasculaire problemen. Het blijkt in de muis dus
niet helemaal hetzelfde te verlopen als bij de mens. Dat kan komen doordat:
- FLNA betrokken is bij een mens-specifiek proces (blijkt niet zo te zijn.)
- Er een duplicatie van FLNA heeft opgetreden en een ander gen dus de functie over kon
nemen.
Muizen hebben naast filament A ook nog filament B en bij de muis blijkt
dat wel te compenseren, maar bij de mens niet. Helaas heb je bij de
muis best vaak compensatie vergeleken met de mens.
Onderzoekers hebben vervolgens letaliteit en compensatie omzeilt,
door een conditionele KO te maken die alleen in de cortex FLNA
uitschakelt. Dat hebben ze gedaan in een volledige filament B KO
muizen. De FLNA mutatie bleek dan niet meer letaal te zijn en daarnaast
werd net als bij de mens een migratie defect aangetroffen in de
hersenen. Dit is rechts te zien met fluorescentie. In de controlemuis
(boven) zie je de neuroanle marker (NeuN) vooral in de corticale plaat,
terwijl je bij de KO ook onderin rode cellen ziet. De conditionele Flna KO
in een Flnb KO achtergrond blijkt dus een goed model te zijn voor humane PVH. De onderzoekers
stelden als conclusies dat FLNA betrokken is bij de eerste stappen van neuronale migratie.
Lisencephalie spectrum, nu gaan we naar defecten in migratie kijken die wat verderop in het proces
plaatsvinden. Hiervoor zullen Agyria, pachygyria en subcortical band heterotopia (SBH) besproken
worden. Rechts zie je MRI scans van patiën die allemaal de diagnose lissencephalie spectrum I
hebben gekregen. Het volgende valt op:
- Gladde hersenen, je ziet
geen/verminderde gyri en sulci. De
mate hiervan verschilt een beetje
per patiënt.
- Vergroot ventrikel
- Minder witte stof (wm)
- Verdikte cortical ribbon/corticale
plaat, bij de mens is de corticale plaats normaal maar zo’n 4 mm, maar bij Lissencephalie I
patiënten kan die wel 10-20 mm dik zijn en ook veel minder gestructureerd zijn.
Gradual: agyria, pachygyria, SBH
Klinisch ziektebeeld Lissenencephalie type I, klassieke LIS komt ongeveer 1.2 keer op de
100.000 nieuw geborenen voor en heeft de volgende klinische kenmerken: problemen
met slikken, musculaire spasms, epilepsie, ID (blijft baby), vaak luchtweg infecties (→
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, creditcard of Stuvia-tegoed voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper brittheijmans. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €2,99. Je zit daarna nergens aan vast.
