Geneesmiddelen bij infecties en tumoren
Hoorcollege 1: inleiding
Er is een interactie tussen het ontstaan van infecties en tumoren. Infecties en tumoren veroorzaken
een reactie van ons immuunsysteem. Als cellen ontsnappen aan apoptose ontstaat een tumor. Door
infecties kun je meer gevoeligheid krijgen voor kanker. Chemotherapie zorgt voor een verzwakt
immuunsysteem en daarmee voor een verhoogde kans op infecties. Voor alle geneesmiddelen geldt
dat ze het deel aanpakken dat anders is dan de gezonde niet-geïnfecteerde cel.
De bacterie fusobacterium wordt geassocieerd met colon adenomas (goedaardige gezwellen).
Rous Sarcoma virus produceert een eiwit sarc kinase. Sarc kinase induceert celdeling. Als dit proces
ontregeld is, dan krijg je een continue fosforylering en signalering, waardoor veel celdeling ontstaat.
Het virus Rous Sarcoma produceert veel sarc kinase, waardoor je heel veel celdeling krijgt. Hierdoor
ontstaat een tumor.
Het humaan papillomavirus (HPV) is een DNA-virus. Er zijn meer dan 170 HPV-typen. HPV-infecties
vinden plaats in de huid en de slijmvliezen. In 90% van de gevallen gebeurt er niets. Soms ontstaat er
een goedaardige papilloma (wrat). HPV is een pre-indicator van tumoren. Het zorgt voor de
ontregeling van de celdeling en apoptose, wat kan leiden tot baarmoederhalskanker. Dit vindt plaats
bij 5-10% van de vrouwen met HPV. 13-jarige meisjes worden gevaccineerd voor HPV16 en HPV18.
Helicobacter pylori komt in de maag voor. De bacterie wordt geassocieerd met maagzweren. Een
chronische infectie van helicobacter pylori kan leiden tot verschillende soorten maagtumoren.
Helicobacter pylori produceert ammoniak, waardoor de pH van de maag minder zuur wordt.
Hierdoor kan helicobacter pylori overleven in de maag. Het behandelen van een helicobacter pylori
infectie is een belangrijke preventieve stap voor het voorkomen van tumoren.
Miasma betekent verontreiniging/bevlekking. Mal aria betekent slechte lucht. Vroeger werd gedacht
dat een ziekte ontstond als gevolg van rottend organisch materiaal. Een ziekte werd veroorzaakt door
vervuild water, giftige lucht en slechte hygiëne. Er was hiervoor geen fysiek contact nodig.
Robert Koch, Antonie van Leeuwenhoek en Louis Pasteur raakten ervan overtuigd dat een ziekte
ontstaat door micro-organismen. Mensen die dit geloofden werden contagionisten genoemd. Louis
pasteur heeft onderzoek gedaan naar de overdracht van ziekten.
Kiemtheorie
De kiemtheorie zegt dat een ziekte wordt veroorzaakt door een pathogeen. Om te voldoen aan de
kiemtheorie moesten er 4 dingen waar zijn:
- Het micro-organisme moet in overvloed worden gevonden in alle zieke organismen, maar niet
in de gezonde organismen.
- Het micro-organisme moet kunnen worden geïsoleerd uit het zieke organisme en worden
gekweekt.
- Het gekweekte micro-organisme moet een gezond dier ziek kunnen maken.
- Uit het zieke organisme moet je hetzelfde pathogeen kunnen halen.
Er zijn heel veel verschillende veroorzakers van infecties. Virussen kunnen niet heel makkelijk op een
petrischaal groeien, hiervoor moeten ze in bepaalde celkweken worden gebracht. Dit is een
uitzondering op de kiemtheorie. Daarnaast zijn er ‘’non-culturables’’, die niet kunnen groeien in het
laboratorium. Prionen voldoen ook niet aan de kiemtheorie van Koch. Prionen zijn de
ziekteverwekker van de Creutzfeldt-Jakob ziekte. Het zijn infectieuze eiwitten.
1
,Anatomische barrières
In het speeksel zitten lysozymen, lactoferinnen en peroxidasen die de bacteriële groei remmen. In
het traanvocht zitten ook lysozymen. Lysozymen breken de suikers in een celwand van een bacterie
af, waardoor de bacterie doodgaat. Commensalen zitten in de dikke darm en de slokdarm. Het zijn
goedaardige bacteriën, waar we mee samen leven. Commensalen bezetten een bepaalde plek,
waardoor pathogene bacteriën hier niet kunnen vestigen. De zure pH van de maag voorkomt ook de
groei van pathogene bacteriën. Na de maag vindt een snelle verandering van pH plaats, waar
bacteriën ook slecht tegen kunnen. In de blaas zorgt de pH ook voor het voorkomen van bacteriën.
In de neus zit veel staphylococcus aureus zonder dat mensen daar ziek van worden. We hebben heel
veel bacteriën in ons lichaam gemiddeld 4.0 x 10 13 per mens.
Samenlevingsvormen (symbiose)
- Mutualisme: is een samenlevingsvorm waarbij beide organismen een voordeel hebben van de
samenleving.
- Commensalisme: is een samenlevingsvorm waarbij het ene organisme een voordeel heeft en
het andere organisme wordt niet beïnvloed. Er is geen afhankelijkheid.
- Parasitisme: is een samenlevingsvorm waarbij het ene organisme (de parasiet) een voordeel
heeft en het andere organisme (de gastheer) een nadeel.
Inwendig ecosysteem
Vooral in onze dikke darm zijn heel veel bacteriën aanwezig. Het microbioom is ontzetten divers. Het
lichaam bestaat uit meer bacteriën dan cellen. In het speeksel zitten meer dan 600 soorten bacteriën.
Bacteriën worden geïnfecteerd door virussen. Het viroom is een patroon van viraal DNA dat heel
stabiel is. Iedereen heeft zijn eigen viroom. Het houdt het microbioom intact.
In de darmen vinden we de meeste bacteriën. De commensalen hebben een beschermende functie.
Zij gaan in competitie met pathogenen voor voedingsstoffen. Daarnaast produceren commensalen
anti-microbiële factoren zoals, melkzuur. Bovendien bedekken ze het epitheel van de darmen,
waardoor pathogene bacteriën zich niet kunnen vestigen. Bacteriën in de darm kunnen daarnaast
ook IgA activeren, die gericht kunnen zijn tegen pathogenen. Ten slotte hebben de bacteriën in de
darm ook nog een metabole functie. Er zijn bepaalde bacteriën die vitamines en foliumzuur
produceren.
In de huid is een variatie in de flora. Het geslacht, leeftijd, klimaat, hygiëne etc. bepalen welk
microbioom aanwezig is op de huid. De huidflora is heel kenmerkend per persoon.
2
,Antimicrobiële peptiden
In de lever, tranen en de darm zitten antimicrobiële peptiden. Antimicrobiële peptiden werken tegen
bacteriën. Het zijn amfipatische moleculen, ze hebben dus zowel hydrofiele als hydrofobe
eigenschappen. Voorbeelden van antimicrobiële peptiden zijn: defensin en protegrin. Ze werken als
een breedspectrum. Ze geven weinig resistentie en het zijn immunomodulatoren.
Antimicrobiële peptiden gaan op het bacteriële membraan zitten door middel van elektrostatische en
hydrofobe interacties. Het bacteriële membraan bestaat uit fosfolipiden die lading hebben. Er
ontstaat een klein gaatje in het membraan van de bacterie, waardoor de bacterie sterft.
Antimicrobiële peptiden binden niet aan het menselijke membraan.
De aangeboren afweer bestaat uit macrofagen, neutrofielen, monocyten, dendritische cellen etc. en
is altijd meteen aanwezig. Deze afweer is belangrijk als eerste bescherming. Later wordt het
adaptieve immuunsysteem geactiveerd, deze vorm van afweer is specifieker.
Het voorkomen van een infectie is beter dan genezen. Hiervoor zijn goede voeding en persoonlijke
hygiëne van belang. Het hebben van een goede weerstand is ook belangrijk. Vaccinatie is een van de
manieren, waarop we virussen buiten kunnen houden. Daarnaast is de hygiëne in ziekenhuizen
belangrijk. Desinfectantia en antiseptica zijn antimicrobiële middelen die belangrijk zijn voor het
voorkomen van antimicrobiële infecties. Het ziekenhuis is de meest voorkomende plek waar je een
infectie kan oplopen.
Sterilantia
- Alcohol wordt gebruikt voor de sterilisatie van vegetatieve bacteriën. Het denatureert de
eiwitten.
- Fenolen zorgen naast de denaturatie van eiwitten ook voor de disruptie van het membraan en
voor het inactiveren van enzymen.
- Chloorhexidine vormt poriën in het membraan. Het wordt gebruikt bij grampositieve bacteriën
en sporen.
- Ammonia zorgt voor de inactivatie van enzymen door denaturatie.
- Aldehyden zorgen voor de alkylering van eiwitten en nucleïnezuren.
Ziekenhuishygiëne
- Huishoudbleekmiddel
- Ozon: zorgt ervoor dat er lysis optreedt van de bacteriële cel, waardoor de cel doodgaat. Het is
een gas. Na ventilatie is het weer verdwenen. Operatiekamers worden hiermee behandeld.
De meeste bacteriën gaan dood bij 5 ppm. Sporen daarentegen kunnen tot 5000 ppm overleven.
Schimmels en virussen zijn relatief gevoelig voor het gebruik van bleek en gaan dood bij
respectievelijk 100 ppm en 200-500 ppm. De sporen van schimmels gaan dood rond 500 ppm.
Mycobacteriën gaan dood bij 1000-10000 ppm.
Zoönosen
Een belangrijke vorm van het ontstaan van ziekte bij mensen is zoönosen. Dit betekent dat het
pathogeen wordt overgedragen via dieren. De overdracht kan direct plaatsvinden via de lucht, het
speeksel, een beet of indirect. Door vaccinaties van dieren in het wild is de incidentie van sommige
ziekten sterk teruggedrongen. Virale ziekten zijn Rabiës, ebola, mond-en-klauwzeer en het Corona
virus. Bacteriële ziekten zijn Q-koorts, miltvuur, tyfus, de pest en MRSA. Een protozoaire ziekten is
toxoplasmose. Helminthose is trichinose. Mycose is ringworm en arthropoda zijn mijten.
3
, Ebola
Bij vleermuizen is het ebola virus endemisch. Ze geven het door. Als een vleermuis een mens bijt dan
kan het worden overdragen op de mens.
Q-koorts
Q-koorts wordt veroorzaakt door Coxiella burnetii. Het is een kleine gramnegatieve bacterie die
obligaat intracellulair is. Deze bacterie ontsnapt aan het immuunsysteem. Het is overgedragen van
geiten naar mensen.
Uit balans
Een gezond persoon heeft een microbioom met overwegend gezonde bacteriën. Als je antibiotica
geeft die de gezonde bacteriën aantasten, dan nemen de pathogene bacteriën de overhand.
Opportunistische infecties
Opportunistische infecties zijn alleen pathogeen bij een verzwakt immuunsysteem. Mensen die
chemotherapie ondergaan hebben weinig witte bloedcellen (neutropenie), waardoor hun
immuunsysteem verzwakt is. Mensen met HIV, suikerziekte of een kwaadaardig lymfoom (ziekte van
Hodgkin) (systemisch) zijn ook gevoeliger voor opportunistische infecties. Een huidbeschadiging
zoals, een brandwond, snijwond, katheter, een naald of een longslijmlaag defect (lokaal) kunnen ook
een kans geven aan opportunistische pathogenen. Pseudomonas aeruginosa is een opportunistisch
pathogeen. Dit pathogeen is resistent tegen veel antibiotica. Pseudomonas aeruginosa groeit altijd
en overal en is de veroorzaker van 11% van alle ziekenhuisinfecties. Het is de hoofdoorzaak van
nosocomiale pneumonia (12%), de 2e oorzaak van brandwondinfecties (19%), de 3e oorzaak van
urineweginfecties en van gram-negatieve sepsis (bloedvergiftiging).
Bloedvergiftiging
Sepsis is een gevolg van het ontzettend heftig reageren van ons lichaam op een pathogeen. Je gaat
dood door de heftige immuunreactie en koorts die je krijgt. Het komt veel vaker voor dan gedacht.
Biofilms
Bacteriën vormen biofilms. De cellen hierin communiceren met elkaar (quorum sensing). De
bacteriën vermeerderen zich en opgegeven moment komen ze vrij, waardoor een bacteriële infectie
ontstaat. Biofilms worden op implantaten gevonden. De biofilms worden omgeven door
suikermoleculen, waardoor ze zijn afgeschermd tegen veel antibiotica. In een biofilm is de MIC-
waarde heel erg hoog. De minimale inhibitorische concentratie (MIC) is de laagste concentratie,
waarbij de groei van een bacterie nog net wordt geremd. Hierdoor is een hoge concentratie
antibiotica nodig om de groei van de bacterie te remmen.
Quorum sensing
Virulentiefactoren zijn onder controle van homoserine lacton. Alle genen die een transcriptiefactor
herkennen zullen virulentiefactoren produceren. Bij een hoge dichtheid zijn er veel
virulentiefactoren. Bij een lage dichtheid zijn er weinig virulentiefactoren.
Aangrijpingspunten antimicrobiële bacteriën
- Celwand biosynthese: de celwand van een bacterie is totaal anders dan de celwand van de
mens. Het veroorzaakt dus geen bijwerkingen.
- Foliumzuur metabolisme: een bacterie heeft een afwijkend enzym voor het metabolisme van
foliumzuur dan de mens. Zonder foliumzuur kan een bacterie niet overleven.
- DNA gyrase: zorgt ervoor dat het DNA bij de replicatie niet in de knoop raakt. Bij de mens heb
je topo-isomerase. Dit zijn dus andere enzymen dan bij de bacterie. De DNA-replicatie kan niet
goed plaatsvinden, waardoor de bacterie doodgaat.
- 50S en 30S ribosomen: het RNA ligt gecodeerd in ribosomen.
4