Levenscyclus van
geneesmiddelen
Prof. Chris Vervaet
1
, LEVENSCYCLUS VAN GM
INLEIDING
WAT?
Levenscyclus v/e GM v molecule in proefbuis tt commercieel preparaat versch stadia tijdens ontw v GM
DEF GENEESMIDDEL
Eenv of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische(vb vaccin) eigenschappen tov ziekten
bij mens/dier
Eenv of samengestelde substantie die aan mens of dier kan w toegediend om medische diagnose te stellen of
om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
o Verbeteren vd gezondh vd patiënt
o Verhogen vn levensverwachting
WERKING GM
Molecule werkt in op bep plaats in biologisch proces specifiek mechanische w gestimuleerd/geïnhibeerd
herstellen vh evenw dat verstoord is door ziekte opwekken v therapeutische/profylactische (preventieve) respons
Infectie/weefselbeschadiging vrijstelling v arachidonzuur cyclo-oxygenase (enzym) prostaglandines
veroorzaken koorts en maken pijnreceptoren gevoeliger
ASA zal inwerken op het enzym inhibiberen effect op prostaglandines
STADIA TIJDENS GENEESMIDDELONTWIKKELING
ONTDEKKING VH GM => IDENTIFICEREN VAN COMPONENT MET THERAPEUTISCHE OF PROFYLACTISCHE
ACTIVITEIT TOV BEPAALDE AANDOENING
Toeval
o Penicilline (Flemming, 1927)
o Nevenwerking van molecule kan op termijn uitgroeien tot goede toepassing
o ASA voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
o Viagra/ slidenafyl: oorspronkelijk onderzocht voor cardiovasculaire ziekten, verhelpen van
erectiestoornissen als nevenwerking
o Disulfiram (alcoholverslaving je voelt je niet goed als je het combineert met alcohol), werd vroeger
gebruikt als weekmaker bij leer, zo is die nevenwerking ontdekt
o Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling van angina pectoris)
Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie v actieve component)
o Vb: kinine, morfine, cocaïne, digoxine, warfarine, curare
Verbeteren bestaande moleculen
o Versterken eigen patent / omzeilen patent v concurrent (sleutelen aan moleculen , andere zijgroepen
enz toevoegen om bv de kwaliteit te verbeteren of economisch om deel markt in te nemen)
o Vb ACE-inhibitoren (beh hypertensie)
- Captopril, enalapril, lisinopril (hebben allemaal gelijkaardige structuren)
Trial & error
o Target identification
- identificatie v biologische target voor specifieke ziekte
- kennis v biologische pathway vr ziektes noodzakelijk interactie met target om
therapeutische effect uit te lokken
2
, o screening van moleculen
- interactie tussen molecule en verschillende targets ? (target moet eenvoudig zijn: eiwit, cel-
/weefselstructuur, want moeten groot aantal kunnen screenen)
Belangrijk om te weten wat target is van een GM, waarmee het moet interfereren)
- bibliotheek van moleculen tov verschillende targets (carciovasculair, antibacterieel,
antiviraal…)
o lead identification
- identificatie van moleculen met voldoende potentieel (= startmoleculen), moleculen met
grootste effect —> verdere ontwikkeling
o lead optimization
- aanpassen van structuur van de lead om eigensch van het kandidaat-geneesmiddel te
optimaliseren (activiteit, toxiciteit, opname…) —> component maken dat maximaal gaat
interageren
- selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende stappen van het
ontwikkelingsproces later moet je dan maar een lage concentratie toevoegen
- Kleine veranderingen kunnen zorgen voor grotere veranderingen qua therapeutisch effect
- waarom? Later lage conc. toevoegen
- vb: corticosteroïden
clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0,5 mg/g crème)
betamethasone diproprionaat (zeer sterk werkzaam)
fluticansonpropionaat (sterk werkzaam)
hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
rationele geneesmiddelontwikkeling
o identificatie van 3D-structuur van target
- specifieke synthese van molecule welke kan binden aan target
- sleutel (GM)/slot (receptor)-principe
3D strutuur v proteïne identificeren zodat het GM perfect past
Stap1: weten welk slot (proteïne) je hebt om dan gepaste sleutel te vinden
Stap2: proteïne isoleren en karakteriseren (welke molecule moeten we ontwikkelen
die past?
SYNTHESE/ISOLATIE VAN GENEESMIDDEL
= productie van geneesmiddel in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele manier
Oorsprong geneesmiddelen
o Chemische synthese
- Totaal synthese
- Semi-synthese
o Natuurlijke oorsprong
- Planten
Morfine
Kinine
Taxol
- Artemisine
- Isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en (semi-)synthese
Digitalis-planten digoxine, digitoxine hartklachten
Wilgenbast, moerasspirea acetylsalicylzuur
- Dieren
- Insuline
- Heparine
- Groeihormoon
- Mineralen
- Magnesium
- Fosfaten
Van wilgenschors tot aspirine
o Aspirine synthetisch maken ipv te extraheren uit wilgenbast
3
, TOXICITEIT
= evalueren vd veiligheid voor toediening ad mens
Ideaal GM: molecule met hoge affiniteit & hoge Slecht GM
selectiviteit voor target lage GMdosis & minimaal risico
op nevenwerkingen
o Hoge Affiniteit= bindt heel gemakkelijk aan
receptor
o Hoge Selectiviteit= binden vooral op receptoren
waarop ze moeten binden
Blauwe curve is wat we willen, rode niet, moeten zo ver mogelijk uit elkaar liggen (afstand tussen beide =
therapeutische index)
Toxixiteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik acute, subacute en chronische toxiciteit
o Langdurige toediening van dagelijkse dosis aan muizen
o Carcinogeniciteit: induceert molecule tumoren?
o Mutageniciteit: veroorzaakt molecule genetische schade? (Vb mutatie)
- In-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
o Teratogeniciteit: veroorzaakt moleculen schade op ongeboren kind? (Effect op embryonale
ontwikkeling) —> softenon problematiek (was normaal voor ochtendmisselijkh., maar zorgde bij
baby’s voor verkorte ledematen
o Effect op vruchtbaarh
o irritatie, allergie (toxiciteit moet dus niet altijd zo extreem zijn)
FORMULATIE
= verwerken v/e actieve molecule in een voor patiënt bruikbare vorm
GM + hulpstoffen (zorgt ervoor dat het ad patiënt kan toegediend w, ook stabiliteit)
o Inwendig / uitwendig gebruik
o Orale / parenterale toediening
o Lokaal / systemisch effect
Doseringsvorm zorgt voor:
o Vlotte inname v exacte GMdosis door de patiënt
- Patiënt moet niet meer zelf dingen afwegen
o Opname vd molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarh v GM! als GM niet in opl gaat, zal
het niet worden opgenomen) transportie via bloedsomloop bereiken van vereiste concentratie
thv plaats waar molecule effect uitoefent
o ‘patient compliance’: manier waarop het w toegedient aan patiënt, moet aanvaard worden dr patiënt
- Vb voor volwassenen beter om pilletje te nemen, voor kinderen beter suppo
o Stabiliteit GM uitvoering stabiliteitsstudies vr bep ‘shelf life’ & bewaringsomstandigheden
- Men moet zorgen dat GM voor lange tijd stabiel zal blijven
FARMACODYNAMIEK (PD) / FARMACOKINETIEK (PK)
PD: na toediening aan proefdieren
o Bepaalde biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (w het gewenste therapeutisch effect uitgelokt?, wat gebeurt er met lichaam?)
PK: Wat gebeurt er met het GM in ons lichaam?
o GM kan ook naar andere plaatsen gaan waar het dan zal
zorgen voor neveneffecten, GM moet ook nog uit lichaam
geraken)
ADME
o Absorptie: hoe w GM geabsorbeerd & in welke mate?
- Vb tablet vs injectiepreparaat (rechtstreeks in
bloedbaan als absorptie moeilijk is)
- Sommige GM kunnen niet door barrière, dus dat
kan je dan gaan omzeilen dr bv intraveneus
o Distributie: hoe verdeelt het GM zich ih lichaam?
4
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, creditcard of Stuvia-tegoed voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper farma15487. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €16,16. Je zit daarna nergens aan vast.
