Casus 1: De opa van Sarah is de weg kwijt
Algemene voorbereiding
Genetische kwetsbaarheid voor Alzheimer, risicofactoren: vasculair, anders.
Risicofactoren:
- Hoge leeftijd
- Positieve familieanamnese
- Syndroom van Down (een extra APP ® beta-amyloid precursor gen)
APP-mutatie
Schalen en tests voor vaststelling van cognitieve stoornissen en ander aanvullend onderzoek bij
dementie.
Ziekte van alzheimer:
- Lumbaalpunctie: verlaagd beta-amyloïd1-42 en verhoogd tau- en p-tau-eiwit
- CT/ MRI: hippocampusatrofie en vergroot ventrikelsysteem
- PET: verlaagd glucosemetabolisme bipariëtaal
- MMSE
Frontotemporale dementie:
- CT/ MRI: atrofie frontotemporaal
- MMSE
Lewy-body-dementie:
- Beeldvorming: MRI/ PET/ SPECT
- MMSE
Vascualre dementie:
- CT/ MRI: lacunaire infarcten, andere vasculaire afwijkingen
- MMSE
Een beoordelingsschaal bestaat meestal uit een scoreformulier met daarop een aantal items en een
handleiding met achtergrondinformatie, afname- instructie en het scoringsvoorschrift. De items uit
beoordelingsschalen voor psychopathologie zijn veelal beschrijvingen van symptomen. Items uit een
screeningsvragenlijst bevatten veelal ‘ja/nee’ antwoordcategorieën. Beoordeling van de ernst van
klinische symptomen op een 5-puntsschaal van het zogenaamde ‘Likert-type’ (afwezig, licht, ma- tig,
ernstig, zeer ernstig) wordt het meest zinvol geacht. Daarnaast bestaan nog andere typen schalen,
zoals de zogenaamde ‘visueel analoge schaal’ (VAS). Hierbij kruist de patiënt op een lijnstuk van 10 cm
lengte aan hoe ernstig de pijn is (0 cm = ‘helemaal niet’ en 10 cm = ‘aller hevigst’), hoe dicht hij bij zijn
(therapeutisch) doel is, enzovoort. Een voordeel van VAS-schalen ten opzichte van vragenlijsten is dat
de inhoud toegesneden kan worden op de problematiek van de individuele patiënt.
Naast neuropsychologische tests zijn beoordelingsschalen ontwikkeld voor het meten van cognitieve
stoornissen en de ernst van dementie. Ernst van dementie is in essentie een samengesteld begrip. De
mate van cognitieve achteruitgang bepaalt in sterke mate hoe de ernst van dementie wordt ingeschat,
maar ook functionele achteruitgang speelt een rol.
1
,De verschillende schalen op dit terrein zijn onder andere de:
- Clinical Dementia Rating Scale (CDR)
- Global Deterioration Scale (GDS)
- Functional Assessment Staging (FAST)
- Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE).
In onderzoek wordt vaak gebruik gemaakt van schalen als de:
- Clinical Global Impression of Change (CGIC)
- Clinician Interview Based Impression of Change (CIBIC).
Farmacologische ‘targets’ voor de behandeling van Alzheimer dementie op basis van de
onderliggende pathologie (NSAID’s, anti-amyloid benaderingen).
Beta-amyloid als target in de behandeling van de toekomst
Beta-amyloid immunisatie:
Een mogelijke toekomstige behandeling voor de ziekte van Alzheimer is een vaccin dat immuniseert
tegen β-amyloïde, dat niet alleen de cognitieve achteruitgang kon vertragen, maar ook misschien reeds
gevormde plaques kon verwijderen.
Gamma-secrase remmers en modulators:
De manier waarop amyloïde precursor-eiwit (APP) wordt
verwerkt, kan helpen bepalen of een individu de ziekte van
Alzheimer ontwikkelt. Dus een medicijn dat dit proces
beïnvloedt, zou de ziekte van Alzheimer kunnen voorkomen
of behandelen. Het enzym γ-secretase splitst ingebedde
peptiden, wat in sommige gevallen tot afgifte leidt van
toxische peptiden (in het bijzonder AP42). Remming van dit
enzym zou daarom de vorming van toxische peptiden
kunnen voorkomen, zowel als modulatie van dit enzym met
selectieve amyloïde-verlagende middelen (SALA's).
2
,Beta-secrase remmers:
Het enzym β-secretase snijdt APP op een plek buiten het
membraan om twee peptiden te vormen: β-APP, dat
oplosbaar is, en een peptide van 91-aminozuren dat in het
membraan achterblijft. Gamma-secretase knipt vervolgens
het ingesloten peptide; dit maakt A-beta-peptiden vrij van
40, 42 of 43 aminozuren, die toxisch zijn. Aldus zou remming
van B-secretase de vorming van toxische peptiden kunnen
voorkomen.
Acetylcholine als target in de huidige symptomatische behandeling
De hypothese dat er bij de ziekte van Alzheimer sprake is van een tekort aan acetylcholine (ACH) heeft
geleid tot de ontwikkeling van geneesmiddelen die de beschikbaarheid van ACH in de hersenen
verhogen, onder meer door remming van het enzym dat ACH afbreekt. Acetylcholine wordt gevormd
wanneer twee precursors choline en acetyl co-enzym A (AcCoA) - interageren met het synthetische
enzym choline-acetyl-transferase (CAT). Choline is afgeleid van voedings- en intraneuronale bronnen
en AcCoA is gemaakt van glucose in de mitochondria van het neuron.
De werking van acetylcholine kan worden beëindigd door twee verschillende enzymen:
acetylcholinesterase (AChE), dat zowel intra- als extracellulair aanwezig is, en butyrylcholinesterase
(BuChE), dat in het bijzonder aanwezig is in gliacellen. Beide enzymen zetten acetylcholine om in
choline, dat vervolgens via de choline-transporter uit de synaptische spleet en terug in het
presynaptische neuron wordt getransporteerd. Eenmaal in de presynaptische neuron kan choline
worden gerecycled in acetylcholine en vervolgens worden verpakt in vesicles door de vesiculaire
transporter voor acetylcholine (VAChT).
3
, Cholineesterase remmers:
Tot nu toe zijn alle medicijnen voor Alzheimer gericht op enkel twee neurotransmitters: acetylcholine
en glutamaat. De eerste groep medicijnen zijn cholineesterase remmers. Acetylcholine is een
neurotransmitter die communicatie tussen neuronen mogelijk maakt. De hoeveelheid actylcholine in
de synapsspleet wordt gecontroleerd door het enzym acetylcholineesterase (een soort
cholineesterase). Bij mensen met de ziekte van Alzheimer is er minder acetylcholine aanwezig in de
synapsspleet. Dit in combinatie met een goed werkende acetylcholineesterase resulteert in nog
minder acetylcholine en dus minder communicatie tussen neuronen.
Er zijn nu drie verschillende cholinesteraseremmers (cholinesteraseinhibitoren, ChE-I’s) geregistreerd
voor de symptomatische behandeling van de ziekte van Alzheimer: donepezil, rivastigmine en
galantamine. Deze middelen hebben een beperkt effect op de cognitie, overeenkomend met
gemiddeld 1-1,5 puntenverschil op de mmse over een periode van zes tot twaalf maanden. Daarnaast
zijn er aanwijzingen dat de middelen ook een bescheiden positieve invloed hebben op het dagelijks
functione- ren. Er is vooralsnog te weinig bewijs om de ChE-I’s voor probleemgedrag bij dementie voor
te schrijven.
Het medicijn cholineesterase remmer remt de functie van cholineesterase. Dit resulteert in mee
(acetyl)choline in de synpasspleet en dus meer neurotransmissie in de hersenen. Dit medicijn kan
helpen bij het vertragen van het verergeren van de ziekte met zo’n 6 tot 12 maanden.
Memantine:
Een vierde middel dat is geregistreerd is memantine. Memantine is een niet-competitieve N-methyl-
D-aspartaat- (NMDA-) glutamaatreceptorantagonist. Het middel werd geregistreerd voor de
symptomatische behandeling van matige en ernstige dementie van het alzheimertype. Er is sprake van
een consistent maar bescheiden effect van memantine bij patiënten met een mmse-score lager dan
20. De effecten bij minder ernstige dementie zijn minder duidelijk.
Dit medicijn heeft glutamaat als target. Wanneer glutamaat op een normaal niveau aanwezig is, helpt
dit ons met leren en geheugen. Echter, wanneer glutamaat niveaus te hoog worden, is het toxisch voor
een cel. Dit proces heet excitotoxicity: een cel raakt TE gestimuleerd en gaat dood. Het hebben van te
veel glutamaat is een van de mogelijke wijzen waarop mensen met de ziekte van Alzheimer
zenuwcellen verliezen en daardoor problemen gaan ervaren met leren en het herinneren van nieuwe
dingen.
Glutamaat bindt aan de NMDA-receptor. Deze receptor is tevens een ion-kanaal. Wanneer glutamaat
over aanwezig is, zal dit kanaal constant open staan en dus te veel ionen de postsynaptische zenuw in
laten (excitotoxicity). Memantine blokkeerd de bindingsplaats voor glutamaat op de NMDA-receptor
en houdt dit kanaal dus (vaker) dicht.
NSAID’s
Langdurig gebruik van NSAID's (geen salicylaat) in een preklinische fase van de ziekte van Alzheimer
kan bescherming geven tegen het ontstaan ervan, maar voorkomt geen vasculaire dementie. Deze
bevinding is verenigbaar met de hypothese dat een ontstekingsmechanisme een rol speelt bij de
pathogenese.
4
