Pathalogic basis of disease hoofdstuk 4
Hemostase
Hemostase is het proces waarbij bloedstolling wordt gevormd op de plaats van vasculaire schade. Er zijn twee groepen
aandoeningen. Bij hemorragische aandoeningen zijn de hemostatische mechanismen insufficiënt en daarbij treden
excessieve bloedingen op. Bij tromboseaandoeningen worden ongewenste bloedproppen gevormd in de bloedvaten.
Bloedplaatjes hebben een cruciale rol in de hemostase door de primaire plug te vormen, die vasculaire defecten heelt
en een oppervlakte presenteert voor geactiveerde coagulatie-factoren. Bloedplaatjes zijn afkomstig van megakaryoten
uit het beenmerg. Ze bevatten twee typen granulen: α-granulen bevatten fibrinogeen, coagulatiefactor V en vWF en δ-
granulen bevatten adenosine difosfaat (ADP), calcium, stikstofoxide (NO), serotonine en epinefrine.
Hemostase is een proces waarin bloedplaatjes, stollingsfactoren en het endotheel bij het gebied van de vasculaire
schade samen een bloedstolsel kunnen vormen, om verdere bloedingen te voorkomen. Onmiddellijk na het oplopen
van schade zal er arteriële vasoconstrictie optreden, waardoor de bloedstroom wordt gereduceerd.
Vervolgens wordt dit overgenomen door de bloedplaatjes en coagulatiefactoren, die samen een bloedplaatjes plug
vormen. Dit proces wordt de primaire hemostase genoemd. Door de beschadiging in het endotheel komen de
subendotheliale von Willebrand factor (vWF) en collageen bloot te liggen, waardoor de bloedplaatjes geactiveerd
worden, gevolgd door een proces van adhesie en aggregatie. Tijdens de adhesie vormt vWF als het ware een brug
tussen de bloedplaatje oppervlakte glycogeen receptor Ib (GpIb) en het collageen. Na adhesie veranderen de
bloedplaatjes van vorm, zodat het glycoproteïne IIb/IIIa een verhoogde affiniteit krijgt voor fibrinogeen. Vervolgens
laten de granulen hun inhoud vrij. Calcium bindt aan de fosfolipidelaag, wat de assemblatie van coagulatiefactoren
mogelijk maakt. ADP, NO en trombine activeren de bloedplaatjes, die weer prostaglandine produceren. Dit activeert
de bloedplaatjes aggregatie.
De bloedplaatjes plug is niet sterk genoeg en daarom wordt er nog een afzetlaag van fibrine gevormd, de secundaire
hemostase. Bij beschadiging komt weefselfactor (TF) vrij, die vervolgens coagulatiefactor VII kan activeren, die een
cascade van reacties op gang zet, leidend tot de aanmaak van trombine. Elke stap heeft een enzym (geactiveerd
coagulatie-factor), een substraat (inactief coagulatiefactor) en een cofactor (katalysator) nodig. De assemblatie van
reactiecomplexen zijn afhankelijk van de negatief geladen fosfolipide oppervlakte, calcium en vitamine K. In de
laatste stap kan trombine oplosbaar fibrinogeen omzetten tot onoplosbaar fibrine. Vervolgens wordt tijdens de
aggregatie een heel netwerk van fibrinevezels gemaakt, die zelf ook weer bloedplaatjes activeert.
Er zijn ook contraregulerende mechanismen die de stolling stabiliseren, limiteren tot de plaats van beschadiging en
mogelijk het stolsel afbreken en het weefsel herstellen. Een harde bloedstroom kan coagulatiefactoren wegspoelen, die
vervolgens door de lever worden opgeruimd. Ook zullen negatief geladen fosfolipiden helpen bij de opruiming.
Enzymatische activiteit van plasmine reguleert de afbraak van fibrine tot fibrinogeen, ofwel de fibrinolyse. Na de
fibrinolyse blijven er nog D-dimeren rond circuleren, wat vaak als marker wordt gebruikt. Plasminogeen wordt door
weefsel plasminogeen activator (t-PA) uit het endotheel omgezet tot plasmine. Plasmine wordt weer gereguleerd door
α2-plasmine remmer.
Het endotheel bevat ook andere anticoagulante factoren. Trombomoduline en endotheliale eiwit C receptor binden
trombine en eiwit C, wat leidt tot een eiwit C/ eiwit S complex op het endotheliale celoppervlak, waardoor trombine
zijn coagulatiefunctie verliest en factor Va en VIIIa worden geremd. Heparine-achtige moleculen binden trombine,
waaardoor de factoren IXa, Xa, XIa en XIIa worden geremd. Weefsel factor pathway remmer (TFPI), zoals eiwit C,
bindt en remt weefsel factor VIIa complexen.
Er zijn verschillende medicijnen die kunnen inwerken op het proces van de hemostase. Aspirine remt de aggregatie en
veroorzaakt een mild bloedingsdefect door het remmen van cyclo-oxygenase, die helpt bij de aanmaak van
tromboxaan A2 (TxA2). Tromboxaan is een prostaglandine die aggregatie juist bevordert.
Gebaseerd op analyses in klinische laboratoria zijn de coagulatie cascaden verdeeld in extrinsieke en intrinsieke
routes. In een protrombine tijd (PT) analyse worden TF, fosfolipiden en calcium aan plasma toegevoegd, waarbij de
tijd tot aan fibrinestolling wordt gemeten. Deze PT analyse stelde de functie van de eiwitten van de extrinsieke route
vast, waaronder coagulatiefactor VII, X, C, II en fibrinogeen. Bij een partiële tromboplastine tijd (PTT) analyse
worden ook nog negatieve deeltjes aan het plasma toegevoegd. Hieruit werd de functie van intrinsieke route eiwitten
bekend, waaronder factor XII, XI, IX, VIII, X, V, II en fibrinogeen.
, Deficiënties met de factoren V, VII, VIII, IX en X leiden tot hemorragische aandoeningen. Protrombinedeficiëntie is
niet levensvatbaar. Factor XII deficiëntie leidt niet tot bloedingen en de precieze oorzaak daarvan wordt nog
onderzocht. Factor XI deficiëntie leidt tot milde bloedingen.
Trombine is de belangrijkste coagulatiefactor, door de enzymatische activiteiten controleert het diverse aspecten van
hemostase en koppelt het stolling aan inflammatie en herstel. Trombine’s meest belangrijke activiteit is de conversie
van fibrinogeen tot fibrine. Trombine is ook een inductor voor bloedplaatjes activatie en aggregatie, doordat het ook
protease-geactiveerde receptoren (PAR’s) kan activeren. Door de activatie van PAR’s worden proinflammatoire
effecten opgewekt, leidend tot herstel en angiogenese. Trombine kan ook veranderen van een procoagulant naar een
anticoagulant, om de stolling te reguleren en te limiteren tot de plaats van de vasculaire schade.
Hemorragische aandoeningen
Hemorragische aandoeningen gaan gepaard met abnormale bloedingen, veroorzaakt door primaire of secundaire
hemostase defecten in de bloedvaten, bloedplaatjes of coagulatie-factoren. Defecten in de primaire hemostase
(bloedplaatjes en von Willebrand defecten) presenteren zich meestal met kleine bloedingen in de huid of mucosale
membranen in de vorm van petechiën (puntbloedinkjes) of grotere purpura. Mucosale bloedingen kunnen ook
optreden in de vorm van neusbloedingen, gastro-intestinale bloedingen of een excessieve menstruatie.
Trombocytopenie, een tekort aan bloedplaatjes, kan fataal zijn. Defecten in de secundaire hemostase (coagulatiefactor
defecten) presenteren zich met bloedingen in een spier of gewricht (hemartrose). Hemartrose is karakteristiek voor
hemofilie. Kleine bloedvat defecten presenteren zich vaak als purpura of ecchymose (oppervlakkige bloeding). Soms
ontstaat er ook een voelbare massa bloed, een hematoom.
De klinische significatie van bloeding hangt af van het bloedvolume, de locatie en snelheid van optreden. Chronisch
of terugkerende externe bloedverlies kunnen leiden tot een ijzer deficiënte anemie.
Trombose
Trombose kan worden veroorzaakt door primaire afwijkingen, waaronder endothele schade, stase of turbulente
bloedstroom en hypercoagulatie van het bloed. Endothele schade leidt tot activatie van bloedplaatjes door blootstelling
van vWF en weefselfactor, wat de formatie van een trombus in het hart en de arteriële circulatie mogelijk maakt. Dit
kan geïnduceerd worden door ontsteking, infectie, hypercholesterolemie, homocysteïnemie en toxinen van sigaretten.
Deze factoren kunnen procoagulante veranderingen, bijvoorbeeld downregulatie van trombomoduline, en
antifibrinolytische effecten, zoals activatie van plasminogeen activator remmers (PAI’s), tot stand brengen.
Stase en turbulentie kunnen bijdragen aan de formatie van een trombus. Ze promoten endotheliale activatie,
verbeteren procoagulante activiteit en leukocyt adhesie, onderbreken laminaire flow en voorkomen wegspoeling van
coagulatiefactoren. Zwerende atherosclerotische plaques stellen vWF en weefselfactor bloot en veroorzaken
turbulentie. Aorta en arteriële dilataties, ofwel aneurysma’s, en hyperviscositeit leiden tot locale stase. Sikkelcel
anemie geeft ook een aanleg voor trombose ontwikkeling.
Hypercoaguliteit, of wel trombofilie, is een predisponerende aandoening met veneuze trombose. Dit kan primair
genetisch zijn, waarbij er meestal een mutatie in het factor V Leiden gen (eiwit C inactivatie) of protrombine gen
(overproductie van protrombine) zit. Ook kan het homocysteïne gehalte verhoogd zijn of kunnen er deficiënties van
anticoagulante factoren optreden. Erfelijke hypercoagulatie oorzaken moeten overwegen worden in trombose-
patiënten jonger dan 50 jaar. De oorzaak kan ook secondair zijn, door verworven risicofactoren. Een hypo-oestrogene
status door gebruik van orale anticonceptiva of zwangerschap verhoogd coagulatiefactor-synthese door de lever en
vermindert anticoagulantia. Het mechanisme van roken en obesitas is nog onbekend.
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) syndroom kan optreden na overbehandeling met heparine-achtige
moleculen. Antifosfolipide antilichaam syndroom (lupus anticoagulante syndroom) kan zich uiten in trombose,
miskramen, hartklepvegetaties, trombocytopenie, pulmonale embolie en hypertensie, beroertes, darminfarcten en
renale microangiopathie. Het precieze mechanisme van deze ziekte is nog onbekend. Behandeling bestaat uit
anticoagulatia en immunosuppressiva.
Als patiënten een eerste trombose overleven, ondergaan de trombi in de daaropvolgende dagen tot weken een
combinatie van de vier gebeurtenissen:
Propagatie: trombi verzamelen nog meer bloedplaatjes en fibrine
Embolisatie: trombi komen los en transporteren zich door de vaten
Dissolutie: door fibrinolyse kunnen jonge trombi oplossen
