Alle afbeeldingen en figuren zijn bron van het UMC Utrecht en colleges.
Thema 1 Metabologica
HC Metabologica
Koolhydraten (suikers), vetzuren en aminozuren zijn substraten voor metabole reacties. Deze
producten kunnen in elkaar worden omgezet: dit is de stofwisseling. Uit alle substraten kan ATP
vrijgemaakt worden.
⁃ Uit koolhydraten kunnen vetzuren gemaakt worden: via glycolyse en vetzuursynthese met
als tussenproduct acetyl-coA.
⁃ Uit aminozuren kunnen vetzuren gemaakt worden, door de aminogroep te verwijderen en
het aminozuur te degraderen tot acetyl-coA. Opbouw volgens de vetzuursynthese
⁃ Uit koolhydraten kunnen sommige aminozuren gemaakt worden. Alleen niet-essentiële
aminozuren kunnen door het lichaam gemaakt worden.
⁃ Uit sommige aminozuren kunnen koolhydraten gemaakt worden volgens gluconeogenese.
Dit kan niet van aminozuren die worden afgebroken tot acetyl-coA.
⁃ Uit vetzuren kunnen géén aminozuren of koolhydraten gemaakt worden, omdat een vetzuur
wordt afgebroken tot acetyl-coA tot CO2.
Gluconeogenese
Gluconeogenese wordt uitgevoerd tijdens het vasten, als er geen voedsel het lichaam binnen komt.
Vet- en eiwitreserves worden dan verbrandt. De gluconeogenese vindt plaats in de LEVER.
Er zijn 3 substraten voor de gluconeogenese, hervorming van pyruvaat/glucose uit 3 mogelijke
substraten: aminozuren, lactaat en glycerol. De aminozuren als bron voor de gluconeogenese zijn
afkomstig van spiereiwitten (niet eiwitten uit voedsel).
Omzetting van lactaat tot pyruvaat tot glucose zijn reacties die niet spontaan verlopen:
Reacties verlopen spontaan wanneer G (= verschil in Gibbs vrije energie) < 0. De omgekeerde
reactie heeft dan een positieve G.
Glucose → pyruvaat = G < 0
Pyruvaat → glycose = G > 0
1
,Om de gluconeogene reactie toch te laten verlopen, wordt de reactie gekoppeld aan een reactie met
een zeer negatieve G: de hydrolyse van ATP: ATP → ADP + Pi.
Let op: G<0 betekent dat de reactie spontaan kan verlopen, maar het zegt niks over de snelheid van
de reactie. Reacties hebben soms een hoge activeringsenergie. Enzymen verlagen de
activeringsenergie van een reactie, waardoor de reactie sneller verloopt.
Na de omzetting van lactaat → pyruvaat kan niet direct het substraat PEP (fosfoenolpyruvaat)
gemaakt worden. Reden:
→ Er zijn verschillende irreversibele reacties van de glycolyse. Deze verlopen dus bij gluconeogenese
niet spontaan en worden gekoppeld aan ATP: bij deze reacties wordt dus ATP verbruikt. De
omgekeerde reactie is ook een ander enzym.
• Glycolyse levert netto 2 ATP
o 2 ATP in, 4 ATP uit
• Gluconeogenese kost netto 6 ATP
o ATP nodig voor maken C3-substraten glyceralde-3P en dihydroxyacetonfosfaat: G3P en
DHAP. Geen ATP uit.
• Verlies 4 ATP
o De energie voor de gluconeogenese komt uit een andere bron: de bèta-oxidatie
1 NADH is gelijk aan 2,5 ATP | 1 FADH2 is gelijk aan 1,5 ATP
Energielevering door afbraak glucose of afbraak vetzuren
De bèta-oxidatie is de afbraak van vetzuren. Vetten, triacylglycerolen (TAG) worden eerst afgebroken
tot acyl-coA en vervolgens via de bèta-oxidatiecyclus tot acetyl-coA. Het verkregen acetyl-coA wordt
verder verwerkt in de Krebs-cyclus om er nog meer energie uit te halen.
⁃ 1 ronde bèta-oxidatie geeft 1 NADH en 1 FADH2 per acetyl-coA. Per ronde 4 ATP.
⁃ 1 ronde Krebs-cyclus geeft 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP per acetyl-coA. Per ronde 10 ATP.
⁃ De activatie van vetzuren tot acyl-coA kost 2 ATP: ATP → AMP + 2 Pi.
2
,De verbranding van een koolhydraat met hetzelfde aantal C-atomen als eenzelfde vetzuur wordt
verteerd volgens de glycolyse en Krebs-cyclus.
Koolhydraten worden afgebroken tot pyruvaat. Uit één molecuul glucose worden 2 pyruvaten
gevormd:
⁃ Elk glucosemolecuul levert 2 pyruvaat en 2 acetyl-coA.
⁃ Vorming pyruvaat uit glucose levert 2 ATP + 2 glycolytisch NADH
⁃ Elk acetyl-coA per glucosemolecuul in de Krebs-cyclus geeft 10 ATP.
⁃ Elk molecuul glucose geeft 30 ATP.
Uit een vetzuur kan meer energie gehaald worden dat uit koolhydraten. De reactie van
verbranding is oxidatie van substraten. → Elektronen worden uit de substraten af gehaald en
gebruikt in elektronentransportketen voor het generen van ATP d.m.v. protonengradiënt.
Koolhydraten (CHO) zijn al meer geoxideerd dan vetzuren (CH) dus deze leveren dus minder
energie, omdat een deel van de C-atomen al geoxideerd is in een koolhydraat.
Zelfstudie: glycolyse en gluconeogenese
Glycolyse
De voornaamst reguleerbare enzymen van de glycolyse zijn hexokinase, fosfofructokinase en
pyruvaat kinase. De reacties van deze enzymen zijn de irreversibele reacties in de glycolyse.
1. Fosfofructokinase (F-6P → F-1,6P) PFK
Dit is het primaire regulatiepunt van de glycolyse. Aanpassingen van de activiteit van hexokinase en
pyruvaat kinase zijn secundair.
Remming:
- Adeninenucleotiden ATP.
o Veel ATP betekent veel energie: negatieve feedback. Er
zijn 2 soorten bindingsplaatsen voor ATP nl. in actief
centrum en regulatoire plaats (allosterisch). Als het 2e
ATP bindt op de regulatoire plek, betekent dat dat er
veel ATP is.
- Hoge concentratie H+
o Protonen worden bij neutrale pH gevormd samen met
lactaat. Dit voorkomt onnodige ophoping van lactaat
(acidose).
- Citraat/Vetzuur (versterkt ATP effect)
o De meeste weefsels kunnen zowel glucose als vetzuren of ketonlichamen oxideren
voor energieproductie. Weefsels prefereren de oxidatie van vetzuren of
ketonlichamen, zodat glucose overblijft voor weefsels die volledig afhankelijk zijn van
glucose → de hersenen en rode bloedcellen.
o Oxidatie van vetzuren en ketonlichamen leidt tot een verhoging van de cytosolische
citraatconcentratie, wat remmend werkt op de activiteit van fosfofructokinase.
Stimulering:
- AMP of ADP i.p.v. ATP – weinig energie
o De concentratie ADP in de cel wordt laag gehouden doordat ADP wordt gebruikt in
de ademhalingsketen. In de cel is ATP + ADP + AMP altijd constant. Een kleine afname
in ATP wordt vertaald in een enorme toename van AMP. AMP is een uitstekend
signaal voor de energiestatus van de cel. Ratio ATP/ADP betekent dat glycolyse
gestimuleerd wordt om meer ATP te maken
- Fructose-2,6-bisfosfaat. Wordt ook gevormd uit fructose-6-fosfaat.
o Binding van F-2,6-BP vermindert het remmende effect van ATP.
3
, 2. Hexokinase (G → G-6P) HK
Remming:
- Glucose-6-fosfaat: product van de reactie
o In veel weefsels komen isoenzymen voor van hexokinase. Deze hebben een lage Km
voor glucose en worden geremd door G-6P. Hierdoor wordt er niet overbodig glucose
geactiveerd, dat ophoopt als F-6P.
▪ Glucose kan worden opgenomen bij zeer lage bloed/weefsel glucose
concentraties.
▪ Dit is gunstig voor weefsels zoals de hersenen, die volledig aangewezen zijn
op glucose voor hun energievoorziening.
o In de lever komt glucokinase voor. Dit enzym heeft een hoge Km voor glucose en lage
affiniteit en wordt niet geremd door G-6P.
▪ Glucose wordt alleen opgenomen bij hoge glucose concentratie in het bloed.
▪ Verbruik van glucose door de lever wordt onder normale/gevaste
omstandigheden voorkomen, maar in tijden van overvloed gaat er geen
glucose voor het lichaam verloren (urine).
▪ Glucokinase is een induceerbaar enzym: variatie in hoeveelheid onder
verschillende fysiologische omstandigheden. Insuline is een stimulator voor de
aanmaak van glucokinase.
3. Pyruvaat kinase (PEP → pyruvaat) Komt voor in de lever.
Remming:
- Veel ATP
- Alanine
o Het niet-essentiële AZ alanine kan worden gevormd uit pyruvaat. Opbouw van alanine
geeft dus aan dat de glycolyse niet meer voor dat doel hoeft worden doorlopen: teken
van voldoende energie en bouwstenen aanwezig.
- De gefosforyleerde vorm van pyruvaat kinase is inactief, de gedefosforyleerde vorm is actief.
Glucagon is aanwezig als de bloedsuikerspiegel laag is en glucagon remt dus de glycolyse door
remming van het enzym pyruvaat kinase.
Stimulering:
- Fructose-1,6-bisfosfaat (1,6-BPG)
o De laatste commited step vóór pyruvaat kinase, de laatste irreversibele reactie, wordt
uitgevoerd door PFK. Hierna zijn er in de glycolyse alleen nog maar reversibele
reacties. Een grote flux door fosfofructokinase die als product fructose-1,6-bisfosfaat
vormt zorgt voor feedforward stimulation: zo houden PFK en pyruvaat kinase gelijke
tred.
- Defosforylering van pyruvaat kinase leidt tot activatie van het enzym: dit wordt gestimuleerd
door een hoge bloedsuikerspiegel: hoge insuline concentratie.
Er bestaan ook isoenzymen van pyruvaat kinase, die van elkaar verschillen in de manier waarop hun
activiteit wordt gereguleerd.
- L-type → lever
- M-type → spier
- A-type → andere weefsels
Gluconeogenese
De voornaamste substraten zijn lactaat en aminozuren, waarvan pyruvaat gemaakt wordt;
aminozuren en propionaat, waardoor oxaloacetaat gemaakt wordt; glycerol waarvan triose-fosfaten
4
