Stadia van tumorontwikkeling
1. Elke normale, gezonde, prolifererende cel kan tijdens het doorlopen van de celcyclus mutaties
oplopen. Soms kan een mutatie ertoe leiden dat deze cel vaker gaat delen dan normaal.
2. Hyperplasie.
De cel met de mutatie deelt vaker dan normaal, waardoor er meer nakomelingen ontstaan. Deze
nakomelingen zien er normaal uit, maar prolifereren ook vaker dan normaal. Hierdoor verandert
lokaal het éénlagig epitheel in meerlagig epitheel. De cellen hebben nog wel dezelfde functie en
morfologie.
3. Dysplasie.
De cellen met de mutatie delen vaker dan normaal, waardoor de kans op het oplopen van nog een
mutatie groter is dan gemiddeld. Hierdoor verandert de morfologie (en functie) van de cellen.
4. In situ kanker.® Meestal niet levensbedreigend (uitzondering: hersenen).
De cellen met de mutatie delen vaker dan normaal, waardoor de kans op het oplopen van nog een
mutatie groter is dan gemiddeld. Hierdoor verliezen de cellen hun oorspronkelijke morfologie en
functie. De cellen blijven wel lokaal aanwezig.
5. Invasieve kanker.
De cellen met de mutatie delen vaker dan normaal, waardoor de kans op het oplopen van nog een
mutatie groter is dan gemiddeld. Hierdoor ontwikkelen de cellen eigenschappen om te
metastaseren. De cellen zijn dan in staat om de basale lamina* te doorbreken en toegang te krijgen
tot de circulatie. Hierdoor kunnen de cellen zich verspreiden door het lichaam en mogelijk een
secundaire tumor (metastase) vormen.** Er is dan sprake van een maligne tumor.
* De basale lamina is extracellulair materiaal die het epitheel scheidt van het onderliggende
mesenchym/stroma/bindweefsel met daarin bloedvaten.
** De kans op succes voor één metastaserende cel om een metastase te vormen is zeer klein. Echter, het
betreft vaak vele cellen, waardoor metastasen vaak op meerdere plaatsen in het lichaam voorkomen.
Naamgeving van tumoren
Naam tumor Celtype waaruit tumorcel is ontstaan
Sarcoma Bindweefsel.
Glioma Niet-neuronale hersencel.
Carcinoma Epitheelcel.
Blastoma Voorlopercel.
Celcyclus
Als de celcyclus geactiveerd wordt, zal de cel gaan delen. Het is eenrichtingsverkeer. Een tumor wordt
gekenmerkt door overmatige proliferatie. Dit betekent dat er sprake is van overmatige activatie van de
celcyclus.
Fasen van de celcyclus
• G1-fase.
• S-fase.
• G2-fase.
• M-fase.
• G0-fase.
De meeste cellen bevinden zich in de G0-fase.
Cellen in de G0-fase zijn quiescence (= niet actief in
de celcyclus = niet-proliferatief).
1
,Regulatie van de celcyclus
Regulatie van de celcyclus in gezonde cellen
De celcyclus kan geactiveerd en geremd worden:
• Stimulerende pathway. ® Proto-oncogenen.
Externe signalen, in de vorm van liganden, binden aan receptoren op het oppervlak van een cel. Het
signaal wordt via een signaaltransductiecascade doorgegeven in de cel. Dit leidt uiteindelijk tot het
veranderen van de genexpressie, waardoor de celcyclus gestimuleerd wordt.
• Inhiberende pathway. ® Tumor suppressoren.
Externe signalen, in de vorm van liganden, binden aan receptoren op het oppervlak van een cel. Het
signaal wordt via een signaaltransductiecascade doorgegeven in de cel. Dit leidt uiteindelijk tot het
veranderen van de genexpressie, waardoor de celcyclus onderdrukt wordt.
In een gezonde cel zijn de stimulerende en inhiberende pathway in balans.
Regulatie van de celcyclus in tumorcellen
Mutaties in proto-oncogenen en/of tumor suppressor genen leiden ertoe dat de stimulerende en
inhiberende pathway uit balans zijn:
• Gain-of-function (GOF) mutaties in één van de allelen van een proto-oncogen leidt meestal al tot
het ontstaan van oncogen (= een gen dat tumor bevorderend is). Dit leidt tot overmatige stimulatie
van de stimulerende pathway. Enkele GOF mutaties zijn amplificatie (VB: C-myc),
translocatie/herschikking en activerende mutatie (VB: Ras).
VB: Het gen dat codeert voor een receptor heeft een mutatie opgelopen, waardoor de receptor na
binding van het ligand overmatig actief is of constitutief actief is.
• Loss-of-function (LOF) mutaties in beide allelen van een tumor suppressor gen leidt tot het
onderdrukken van de inhiberende pathway. Indien er een mutatie in één allel van het tumor
suppressor gen aanwezig is, zal het beschermende effect van een tumor suppressor gen niet
verloren gaan. Als vervolgens het tweede, beschermende allel ook een LOF mutatie ondergaat,
spreekt men van loss of heterozygosity (LOH) (= Het tweede resterende allel wordt niet functioneel
t.g.v. een mutatie). Enkele loss-of-function mutaties zijn deleties en inactiverende mutaties.
VB: Eén allel in het gen dat codeert voor een signaalmolecuul heeft een mutatie opgelopen,
waardoor het signaalmolecuul niet meer functioneel is.
Dit leidt tezamen tot overmatige stimulatie van de celcyclus.
Cyclines
Cyclines komen cyclisch voor tijdens de celcyclus, waardoor er
progressie in de celcyclus is. Dit betekent dat een specifieke
cycline snel gesynthetiseerd en weer afgebroken wordt. Het zijn
instabiele eiwitten. Cyclines kunnen associëren met cycline-
afhankelijke kinases (Cdks). Cdks zijn alleen actief als ze
geassocieerd zijn met een cycline. Dit betekent dat Cdk een pro-
enzym is. De voortgang van de celcyclus wordt gereguleerd
door de activatie en inactivatie van specifieke cycline-Cdks.
c-myc
C-myc wordt zeer snel geactiveerd na binding van een ligand aan een receptor:
1. Mitogen/Groeifactor/Ligand bindt aan een receptor.
2. Activatie van Ras.
3. Ras rekruteert een kinase.
2
, 4. Gerekruteerde kinase fosforyleert MAP kinase, waardoor MAP
kinase actief is.
5. MAP kinase transloceert naar de celkern.
6. Activatie van transcriptie van het myc gen.
7. C-myc ontstaat.
Functies van c-myc
C-myc stimuleert op drie verschillende niveaus de celcyclus:
• C-myc activeert de transcriptie van het cycline D gen.
Hierdoor stijgt de intracellulaire concentratie van cycline D. De kans
op associatie met een Cdk neemt toe. De cycline-Cdk activiteit
wordt hoger, waardoor fosforylatie van Rb toeneemt. Dit leidt tot
stimulatie van de celcyclus.
• C-myc activeert de transcriptie van het SCF gen.
SCF is een E3 ligase van tumor suppressor
p27. Een stijging van de intracellulaire
concentratie van SCF leidt tot een toename
van de afbraak van p27. De cycline-Cdk
activiteit wordt minder geremd, waardoor
fosforylatie van Rb toeneemt. Dit leidt tot
stimulatie van de celcyclus.
• C-myc activeert de transcriptie van het E2F
gen.
Hierdoor stijgt de intracellulaire concentratie
E2F. Dit leidt tot stimulatie van de celcyclus.
G1/S-restrictiepunt
Het G1/S-restrictiepunt wordt bepaald door de
inactivatie van retinoblastoma (Rb) en inactivatie
van het anaphase-promoting complex/cyclosome
(APC/C).
Retinoblastoma (Rb)
Actief Rb is gebonden aan de transcriptiefactor E2F*. Hierdoor is de transcriptiefactor E2F inactief.
Transcriptiefactor E2F is essentieel voor de voorgang van de celcyclus.
Nadat een ligand/groeifactor is gebonden aan een receptor op het oppervlak van een cel, zal in de cel aan
het eind van de G1-fase onderstaande plaatsvinden:
1. Cycline D of E bindt aan Cdk.
2. Er ontstaat een actief cycline-Cdk dat in staat
is om te fosforyleren.
3. Cycline-Cdk fosforyleert Rb, waardoor Rb
inactief wordt.
4. Rb kan niet meer binden aan de
transcriptiefactor E2F.
5. E2F dissocieert van Rb, waardoor het zijn
functie kan uitoefenen.
6. E2F activeert de transcriptie van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de G1/S-
transitie, zoals DNA-polymerase en cycline A.
3
, Er is sprake van een negatief feedbackmechanisme, omdat E2F niet alleen de transcriptie van genen die
coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de G1/S-transitie activeert, maar ook de Ink4 locus (zie Tumor
suppressor genen – Ink4 locus). Dit gebeurt als E2F voor een langere tijd actief is. De Ink4 locus codeert
voor de tumor suppressor genen p15, p16 en ARF. Deze eiwitten inhiberen de celcyclus. Kortom, E2F
stimuleert en inhibieert de celcyclus.
* E2F is een klasse van eiwitten.
Anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C)
APC/C is een E3 ligase. Het bevat de subunit Cdh1. Inactivatie van APC/C is essentieel voor de G1/S-
transitie. Dit wordt geïnduceerd door cycline E-Cdk2.
Proto-oncogenen
Proto-oncogenen zijn genen die coderen voor eiwitten die de celcyclus reguleren.
Voorbeelden van proto-oncogenen
Proto-oncogen Functie Vaak gemuteerd bij… Overig
PDGF-receptor Receptor Glioma
erbB EGF-receptor Glioblastoma en
borstkanker
erbB2/HER-2/neu EGF-receptor Borstkanker, Herceptine wordt gebruikt als
speekselkliercarcinoom therapie bij tumoren waarin HER-2
en eierstokkanker. tot overexpressie komt. Het is een
antilichaam die bindt aan de
geactiveerde vorm van de HER-2
receptor.
RET Receptor tyrosine Schildklierkanker.
kinase
Ras G-eiwit Longkanker, Gemuteerd in 40% van alle tumoren.
(cytoplasmatische eierstokkanker,
eiwit) alvleesklierkanker.
C-myc Transcriptiefactor Leukemie, longkanker, C-myc is een proto-oncogen. Myc is
maagkanker en een oncogen.
borstkanker.
Voorbeelden van geen proto-oncogenen
Gen Functie Vaak gemuteerd bij… Overig
Bcl2 Anti-apoptotisch eiwit
Mdm2 E3 ligase van p53 Sarcoma.
LMO2 Transcriptiefactor
C-myc
C-myc is meestal geactiveerd in tumoren, waardoor er sprake is van het oncogen myc. Activatie van c-myc
komt meestal door genduplicatie. Dit geeft een slechte prognose.
c-Myc is een ‘glad’ eiwit, wat betekent dat het weinig groeven heeft waar medicijnen kunnen binden.
Ras
Er bestaan drie humane genen die coderen voor Ras: K-Ras, H-Ras en N-Ras. Ras is een G-eiwit dat vaak
gemuteerd is in tumoren, wat leidt tot overactivatie van Ras.
4
