SAMENVATTING
HUMANE FYSIOLOGIE
Endocrinologie
Hart & Circulatie
Bio-elektriciteit
Maag & Darm
Neurofysiologie
Ionstromen in hartcellen
Lever
(HOORCOLLEGES + CHAPTERS)
Bonifiya Visuvasam
1
, Endocrinologie
Endocrinologie is de tak van de biologie en medicatie die zich bezighoudt met het endocriene systeem,
zijn ziekten, en specifieke secreties genaamd hormonen. Dit zijn chemische moleculen die worden
geproduceerd door gespecialiseerde weefsels, en doormiddel van secretie worden afgegeven aan het
bloed voor transport naar target organen/cellen of non-target cellen zonder receptoren. Hormonen
beïnvloeden lichamelijke processen zoals: transcriptie van specifieke eiwitten, ontwikkeling, proliferatie,
groei, differentiatie, metabolisme, vertering, weefselfunctie, stress, beweging, reproductie etc.
Hormonen zijn chemische mediatoren bij meerdere vormen van intercellulaire communicatie (tussen
cellen). Endocriene communicatie komt tot stand door endocriene klieren die hormonen produceren en
vervolgens uitscheiden in de bloedcirculatie voor het transport naar specifieke receptoren van een target
orgaan/cel. Neurocriene communicatie vindt plaats bij signaaloverdracht (actiepotentialen) tussen
neuronen in synapsen. De hormonen die bij deze vorm betrokken zijn heten neurotransmitters. Bij
autocriene communicatie scheidt een cel hormonen uit en binden de hormonen aan eigen receptoren,
waardoor de cel bijvoorbeeld kan differentiëren.
Paracriene communicatie berust op lokale diffusie van hormonen - die bij deze vorm van communicatie
ook wel paracriene factoren genoemd worden - in de extracellulaire matrix en voor communicatie met
buurcellen. De plaats waar paracriene factoren ontstaan bepaald de actie die de factor uitvoert,
aangezien paracriene factoren alleen lokaal diffuseren. Een paracriene factor (zoals BMP) kan dus een
ander effect geven afhankelijk van waar het is ontstaan! De diffusie van paracriene factoren wordt
gecontroleerd door binding proteins.
Bij feromonen communicatie treden hormonen geproduceerd door een individu buiten het lichaam, om
zo andere organismen van dezelfde soort te beïnvloeden. Ten slotte spreken we van allomonen
communicatie wanneer uitwendige hormonen geproduceerd door een soort een andere soort kunnen
beïnvloeden.
Endocriene hormonen moeten in grotere mate geproduceerd worden dan paracriene factoren, aangezien
zij moeten worden verspreid door het hele lichaam. Paracriene factoren zijn alleen specifiek/lokaal nodig.
Sommige hormonen, zoals testosteron / Insuline-like growth factor 1 (IGF-1), kunnen functioneren als
endocrien hormoon EN paracriene factor. Receptoren kunnen dus reageren op een endocrien hormoon
uit de bloedstroom OF een paracriene factor uitgescheiden in de extracellulaire matrix door buurcellen.
Alle vormen van endocriene communicatie (G protein– coupled receptors, ion channels, nuclear
receptor) worden ook gebruikt door paracriene factoren. Echter worden maar vele vormen van
paracriene communicaties niet gebruikt door endocriene hormonen.
2
,Hormonen zijn te onderscheiden in hydrofiel of hydrofoob. Hydrofiele hormonen, zoals protein
hormones/kleinere moleculen, worden uitgescheiden door de endocriene cel doormiddel van exocytose.
De hormonen kunnen opgeslagen worden in intracellulaire blaasjes en worden gebruikt wanneer nodig.
Hydrofiele hormonen kunnen makkelijk, opgelost in het bloed, getransporteerd worden naar targetcellen.
Deze binden vooral aan cell-surface receptoren! Hydrofobe hormonen, zoals steroïd- en thyroïd
hormonen, worden uitgescheiden doormiddel van diffusie. Echter worden deze hormonen (>99%)
gebonden aan carrier proteins vervoerd in het bloed (<1% vrij). Hydrofobe hormonen kunnen niet
worden opgeslagen in intracellulaire blaasjes, aangezien ze het celmembraan kunnen passeren. Deze
hormonen binden vooral aan intracellulaire receptoren!
Target cellen hebben diverse receptoren, die geactiveerd kunnen worden door specifieke ligands
(hormonen). Receptoren maken intercellulaire communicatie mogelijk, en zorgen uiteindelijk voor
gevarieerde reacties van de target cel op de ligands. Receptoren kunnen ook downstream pathways
activeren in de target cel. Receptoren zijn te onderscheiden in cell-surface receptoren en intracellulaire
receptoren.
Er zijn drie typen cell-surface receptoren: channel-linked receptors, enzyme-linked receptors, en G-
protein-coupled receptors. Intracellulaire pathways / downstream pathways worden geactiveerd door G-
protein-coupled receptors. De subunits (α, β, en γ) van het G-eiwit activeren namelijk de intracellulaire
second messengers.
Intracellulaire receptoren zijn te onderscheiden in nuclear receptors en cytoplasmic receptors, die alleen
geactiveerd kunnen worden door hydrofobe hormonen die het celmembraan passeren: sex steroïden
(testosteron), thyroïd-hormonen, glucocorticoïds, retinoïden, mineralocorticoïden.
3
,Het lichaam heeft een endocrien hormoonsysteem bestaande uit een aantal endocriene klieren. De
klieren produceren hormonen die verscheidene lichaamsfuncties kunnen beïnvloeden bij secretie in de
bloedcirculatie. De secretie van de secretie van de hormonen wordt gecontroleerd door de hypofyse, die
op zijn beurt wordt gecontroleerd door de hypothalamus. Echter worden niet alle hormonen
geproduceerd door endocriene klieren: leptine wordt geproduceerd door vetcellen. Ook 7-
dehydrocholesterol, de precursor van vitamin D, wordt geproduceerd in de huid door fotochemische
reacties.
De hormoon secretie en actie in de hypothalamus/hypofyse/endocriene klieren staat onder invloed van
voorspelbare (licht) / onvoorspelbare (stress) veranderingen in de omgeving. Circadian rhythms van het
endocriene systeem (hersenen) zijn aangepaste responses op omgevingssignalen, die worden
gecontroleerd door circadian timing mechanisme (licht/donker, 24h sleep/wake-cycle). Licht is de
grootste beïnvloedende factor op de circadian ritme. GH-secretie vindt bijvoorbeeld voor 70% tijdens
slaap (dus ook belangrijke factor!) plaats. Ritme van ovaria volgt een 28-dagen cyclus (menstruatie).
De hypofyse is onder te verdelen in de adenohypofyse en neurohypofyse. De neuro-endocriene
cellichamen van neuronen in de hypothalamus produceren releasing hormones (CRH, TRH, GnRH, GHRH).
De hormonen worden via de axonen uitgescheiden aan het veneuze systeem, en worden zo naar de
adenohypofyse getransporteerd. (Tropic-) hormoonproducerende cellen in de adenohypofyse reageren
op de releasing hormonen door secretie van eigen hormonen, genaamd de tropic hormones, te
stimuleren of te remmen. Tropic hormones kunnen vervolgens via de bloedstroom getransporteerd
worden, en reguleren de endocriene klieren van het lichaam. Naast releasing hormonen produceren
neuro-endocriene cellichamen in de hypothalamus ook oxytocine en vasopressine (ADH). Deze worden
via de hypofysesteel (verbinding tussen hypothalamus en neurohypofyse) getransporteerd naar de
haarvaten in de neurohypofyse. Bij een actiepotentiaal in een synaps, worden oxytocine en vasopressine
uitgescheiden in de bloedstroom en getransporteerd.
PTH wordt geproduceerd door de bijschildklieren, en reguleert de calciumconcentratie van het bloed.
Ieder tropic hormoon die wordt geproduceerd in de adenohypofyse heeft één of meerdere releasing
hormonen (hypothalamus) die de secretie kunnen stimuleren of remmen. De tropic hormonen stimuleren
op hun beurt de hormoonproductie van de endocriene klieren, of hebben direct invloed op processen
zoals botgroei (groeihormoon GH) en melkproductie (prolactine).
4
,Het endocriene systeem werkt in de meeste gevallen als een korte en lange regulatory feedback loops.
Een stap/proces in deze loop kan positieve / negatieve feedback uitoefenen. Vaak leidt een uiteindelijk
opgewekte biologische respons tot negatieve feedback. Hormoon-signalen vanuit de hersenen
beïnvloeden op deze manier perifere organen, die op hun beurt met feedback de hersenen informeren
over hun fysiologische staat. Met negatieve feedback loops wordt de homeostase in stand gehouden.
De aanwezige concentratie van ieder hormoon verschilt gedurende het leven, afhankelijk van levensfase.
Denk hierbij aan de pubertijd, metamorfose van dieren (vlinders/kikkers), orgaan ontwikkeling.
Endocriene ziekten ontstaan door afwijkingen in het endocriene systeem. De mogelijke ziekten kunnen
onderverdeeld in vier categorieën: (1) hormoon overproductie, (2) hormoon onderproductie, (3)
aangepaste respons van weefsels op hormonen, (4) tumors die de werking van endocriene klieren
beïnvloeden.
Diabetes type I valt bijvoorbeeld onder categorie 2, en diabetes type II valt onder categorie 3.
Hormonen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van water- en ion concentraties in het lichaam.
Aldosteron (geproduceerd in bijnier, actief bij distale tubulus) en ADH (=vasopressine uit hypothalamus,
actief bij verzamelbuis/collecting duct) zijn betrokken bij de vorming van urine in een nefron van de nier.
Angiotensinogen wordt omgezet in Angiotensin I onder invloed van renin uit de nier. Angiotensin I wordt
onder invloed van het enzym ACE (Angiotensin converting enzym) omgezet in Angiotensin II, die op zijn
beurt de bijnier stimuleert tot aldosteron secretie.
5
, Hart & Circulatie
Het hart werkt als een krachtige pomp, dat bloed transporteert naar de rest van het lichaam. De krachtige
pomp-werking van het hart komt tot stand door cardiomyocyten (hartspiercellen), die in een bepaalde
volgorde samentrekken. Deze volgorde wordt gepaald door aanwezige elektrische activiteit, die zorgt
voor het opwekken van actiepotentialen in de myocyten. De potentiaalverschillen die ontstaan door een
actiepotentiaal kunnen op de huid gemeten worden met een ECG.
De sinusknoop in de rechterboezem heeft een intrinsieke elektrische activiteit waarmee spontane
actiepotentialen kunnen worden opgewekt. Aangezien de activatie van het hart hier start, wordt deze
knoop de pacemaker genoemd. Vervolgens wordt vanaf de SA-knoop de activatie verspreidt richting de
twee atria, om daar actiepotentialen op te wekken. De P-golf van een ECG representeert de activatie van
de het myocard (spier bestaande uit cardiomyocyten) van de atria. De activatie zal hierna ook de AV-
knoop bereiken, die zich tussen het linker- en rechteratrium bevindt. Deze knoop werkt ook als een
pacemaker, maar trager dan de sinusknoop. Vervolgens verspreidt de elektrische activiteit zich via de
Bundel van His en purkinje vezels richting de ventrikels, voor activatie van het ventriculaire myocard. Het
QRS-complex van een ECG representeert verschillen in activatie van het ventriculaire myocard. De T-golf
geeft repolarisatie-(potentiaal)verschillen weer.
De gekleurde golven geven het verloop
van de opgewekte actiepotentialen weer.
Pacemakercellen van de sinusknoop/AV-
knoop hebben ander verloop van de
actiepotentiaal dan cardiomyocyten van
atria/ventrikels. Pacemakercellen
hebben nog enige elektrische activiteit /
elektrisch membraanpotentiaal tijdens
rust (depolarisatie), in tegenstelling tot
de cardiomyocyten die geen elektrisch
membraanpotentiaal hebben tijdens
rust.
De activatie van de sinusknoop/AV-
knoop, Bundel van His, en purkinje vezels
is niet te zien op een ECG.
De membraanpotentiaal is de elektrische spanning die over het membraan van een cel staat. In rust is er
sprake van een potentiaalverschil, die ontstaat door verschillende concentratiegradiënten: natrium (Na+)
en kalium (K+)ionen zijn ongelijk verdeeld over weerszijden van het membraan.
Het verschil komt tot stand door de selectieve doorlating van ionen door het membraan. Door deze
selectiviteit ontstaat er - in rust - voor bijvoorbeeld kalium een concentratie gradiënt en elektrisch
gradiënt. De intracellulaire concentratie K+ is groter dan de extracellulaire concentratie, waardoor er
osmose optreedt en K+ naar buiten wordt getransporteerd. Dit wordt de concentratie gradiënt genoemd.
Echter wordt door de concentratie gradiënt de binnenkant van de cel negatiever, waardoor de weg-
getransporteerde K+ weer wordt aangetrokken. Dit wordt de elektrische gradiënt genoemd. De werking
van de concentratie- en elektrische gradiënt worden samen de elektrochemische gradiënt genoemd.
6
,Er stromen net zo lang K+ ionen naar buiten tot een membraanpotentiaal van -90 mV wordt bereikt,
daarna stopt de elektrochemische gradiënt. Voor natrium geldt voor de concentratie gradiënt het
tegenovergestelde. De natriumconcentratie is namelijk extracellulair groter dan intracellulair. Natrium
wordt door osmose door de cel aangetrokken (concentratiegradiënt). De elektrische gradiënt is wel
vergelijkbaar met kalium. Na+ ionen stromen net zo lang de cel in tot een membraanpotentiaal van +60
mV wordt bereikt, daarna stopt de elektrochemische gradiënt.
Het rustmembraanpotentiaal varieert ongeveer rond –(60-80) mV. De kanalen van de ionen natrium,
kalium, calcium zijn belangrijk bij het opwekken van een actiepotentiaal. In rust zijn de natrium- en
calciumkanalen gesloten, en de kaliumkanalen open. Doordat de kaliumkanalen open zijn, zal het
membraan repolariseren tot de rustmembraanpotentiaal. De membraanpotentiaal (Ek) van kalium is dus
gelijk aan/bepaald de rustmembraanpotentiaal.
Wanneer het membraan depolariseert gaan de natriumkanalen open, en wil de cel de ENA van +60 mV
bereiken doormiddel van depolarisatie. Echter gaan er iets later ook extra kaliumkanalen open (andere
kaliumkanalen, die gesloten waren tijdens rust), waardoor de cel ook een Ek van -90 mV wil bereiken
doormiddel van repolarisatie. Zo ontstaat er een soort gevecht tussen natrium en kalium. Vervolgens
gaan iets later ook calciumkanalen open, waardoor het membraan weer depolariseert voor de ECA van
+120 mV. De actiepotentiaal is dus de verandering van de membraanpotentiaal in de tijd, die wordt
veroorzaakt door selectieve doorlaatbaarheid van het membraan voor ionen. De selectieve
doorlaatbaarheid komt tot stand door speciale ionkanalen, die niet tegelijk open zijn in rust. Geopende
kanalen tijdens een actiepotentiaal gaan na korte tijd weer dicht.
In de rechterfiguur wordt een actiepotentiaal (4 fasen) van een ventrikel weergegeven met instroom
negatief, en uitstroom positief. De actiepotentiaal begint met een instroom van natrium (INA), dus
depolarisatie. Het moment van de snelle repolarisatie door de opening van andere kalium kanalen
(uitstroom kalium, ITO), wordt de notch fase van de actiepotentiaal genoemd. Calciuminstroom na deze
7
,repolarisatie leidt tot weer tot een kleine depolarisatie. Hierna ontstaat ook een plateaufase, aangezien
langzame kaliumkanalen (Ikr en Iks) opengaan en zorgen voor een uitstroom die gelijk is aan de
calciuminstroom, waardoor er netto niets gebeurt (0). Na een tijd zullen calciumkanalen dichtgaan en
overheerst de kalium uitstroom (Ikr en Iks), waardoor er repolarisatie plaatsvindt. Ten slotte openen de
kaliumkanalen, die normaal tijdens rustfase openstaan (Ik1). Deze kanalen zijn belangrijk in de 3e (laatste)
fase van de actiepotentiaal voor de stabilisatie van de rustmembraanpotentiaal, zodat myocyten
moeilijker kunnen worden geactiveerd! Myocyten in atria zijn veel vaker spontaan actief, omdat ze
minder Ik1 kanalen hebben dan ventriculaire myocyten.
De balans tussen ionstromen (instroom/uitstroom) is verschillend in delen/ bepaalde myocyten van het
hart, waardoor actiepotentiaalduur (APD) ook verschilt.
De ionkanalen in het membraan van de cel bestaan uit vier domeinen, die ieder bestaan uit een
transmembraan- en intracellulair deel. Ionkanalen kunnen activeren/open gaan door vormverandering,
die veroorzaakt wordt door veranderingen van de membraanpotentiaal door depolarisatie. Het kanaal
kan spontaan geïnactiveerd worden door een loop/streng tussen domein 3 en 4. Kanalen zijn alleen
gesloten tijdens de rust fase, na de repolarisatie.
Na een actiepotentiaal gaat de cel over in een rust/herstelfase. Als er lang de tijd wordt genomen voor
herstel, zal de volgende actiepotentiaal even groot zijn (dus niet beïnvloed worden). De volgende
actiepotentiaal zal kleiner zijn wanneer er maar kort de tijd is voor herstel. De refractory period is de
minimale tijd die nodig is tussen twee actiepotentialen voor herstel van de natriumkanalen (inactivatie)
8
,De actiepotentiaal in een myocyt van atria verloopt anders, aangezien de samenstelling van ionkanalen
van het membraan van myocyten hier anders is dan bij ventriculaire myocyten. De ITO stroom (instroom
kalium) voor de snelle repolarisatie is groter dan bij ventrikels, en daarnaast veel groter dan de
calciuminstroom (ICA). Daardoor zal er geen tweede depolarisatie piek ontstaan door de calciuminstroom.
De actiepotentiaal verloopt dus meer driehoek-vorming. Daarnaast zijn er minder IK1 kanalen aanwezig in
atria in vergelijking met ventrikels, dus minder kaliuminstroom in de 3e ( repolarisatie) fase van de
actiepotentiaal. Dit is één van de redenen waarom de atriale repolarisatie niet te zien is op het ECG.
Actiepotentialen in een knoop (sinus/AV) verlopen ook op een unieke manier. Er is bij knopen namelijk
sprake van spontane depolarisatie. In de 4e (laatste) fase van de actiepotentiaal is er een depolariserende
stroom aanwezig, namelijk IF. Deze stroom is alleen aanwezig in cellen van het activatiegeleidingssysteem
(knopen, Bundel van His, purkinje vezels). De stroom zorgt voor spontane depolarisatie van het
membraan tijdens diastole (rust). De grote depolarisatie wordt bij knopen veroorzaakt door de
calciuminstroom (ICA), in tegenstelling tot ventrikels/atria waar deze wordt veroorzaakt door INA.
De hartslag kan aangepast worden. (Nor)adrenaline bijvoorbeeld vergroot IF en ICA . De volgende
actiepotentiaal wordt eerder gegenereerd (kortere herstelfase), en de hartslag wordt op deze manier
verhoogd. Acetylcholine (ACh) verkleint IF en ICA, en activeerd de IK . Zo wordt de volgende
actiepotentiaal later gegenereerd (langere herstelfase), en de hartslag verlaagd.
9
, Een ECG (elektrocardiogram) bestaat uit een P-piek, een QRS-complex, en een T-piek. De actiepotentiaal
is opgebouwd uit verschillende fasen: 0 – rust, 1 – notch (snelle repolarisatie), 2 – plateaufase, 3 – late
repolarisatie, 4 – rust.
Tijdens een actiepotentiaal en de verspreiding ervan naar een buurcel, ontstaat er ook een extracellulair
potentiaal > dipool. Wanneer een membraan van een cel depolariseert, is er sprake van positieve
instroom. De cel wordt is negatief in rust, maar wordt door de instroom positiever. De extracellulaire
ruimte wordt daardoor negatief. De positieve ionen van de cel zullen ook richting negatieve buurcellen
verspreiden door het potentiaalverschil tussen de actieve/positieve cel en inactieve/negatieve buurcellen.
De buurcel wordt daardoor ook positiever, en zorgt voor een positieve extracellulaire ruimte. Zo ontstaat
er een extracellulair potentiaal doordat er een negatieve- en positieve extracellulaire ruimte naast elkaar
aanwezig zijn. Vervolgens zal er ook depolarisatie plaatsvinden bij de buurcel, door het openen van
natriumkanalen. De buurcel is nu ook geactiveerd, doordat het activatiefront zich naar rechts heeft
verplaatst. Het S-T segment van de ECG ontstaat doordat wanneer alle cellen zich in de plateaufase (2)
bevinden, die door netto geen verschil calcium/kalium stromen in plateaufase, niet te zien is. De pluspool
van de ECG ziet namelijk de positieve kant van de dipool, en de minpool de negatieve kant van de dipool.
Daarom geldt ook dat depolarisatie als positieve piek gezien kan worden op het ECG .
(De actiepotentiaal in de figuur 1e gespiegeld, aangezien er in dit geval afstand op x-as staat. NIET tijd!)
Bij repolarisatie is de extracellulaire potentiaal/dipool juist andersom! De cel die als eerste depolariseerde
(oftewel geactiveerd werd door een actiepotentiaal), zal ook als eerste repolariseren. Door negatieve
instroom (kaliumkanalen) bij repolarisatie, wordt de cel negatiever. De extracellulaire ruimte van de cel
wordt daardoor juist positief. De buurcel, die zich nog in plateaufase bevindt, is positief geladen met een
negatieve extracellulaire ruimte. De repolarisatie is als een negatieve piek te zien op de ECG, omdat de
pluspool van de ECG de negatieve kant van de dipool ziet en de minpool de positieve kant.
10
