Dictaat Biofarmacie en -fysica
Door Erik Meijer
Deel 1: Fysische Farmacie
1.1 Introductie
Fysische processen zijn erg belangrijk bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. In dit deel gaat er
gekeken worden naar een vijftal fysische processen, namelijk moleculaire krachten,
thermodynamica, faseleer, colloïdchemie en grensvlakchemie.
Moleculaire krachten bepalen de aggregatietoestand van een stof. De aggregatietoestand is of een
stof een gas, vloeistof of vast is. Moleculaire krachten bepalen ook de configuratie van een eiwit. De
interacties tussen aminozuren bepalen de conformatie. Als derde voorbeeld bepalen moleculaire
krachten ook de stabiliteit van biologische membranen.
De thermodynamica is gebaseerd op een viertal hoofdwetten, namelijk 0, 1, 2 en 3, waarvan
hoofdwet 1 en hoofdwet 2 in dit vak zullen worden behandeld. De eerste hoofdwet van de
thermodynamica luidt dat energie niet verloren gaat. Deze wet bepaalt bijvoorbeeld dat energie uit
voedsel in ons lichaam wordt omgezet in warmte. De tweede hoofdwet luidt dat bij processen die
uit zichzelf verlopen, er een toename in de entropie (wanorde) van het universum is. Een voorbeeld
hiervan is dat een steen die van grote hoogte valt, gedeeltelijk zijn energie in wrijvingswarmte
omzet. Deze omzetting leidt tot een toename in entropie. De 2de wet is ook de drijfkracht achter
diffusie.
Uit de thermodynamica volgt de faseleer. De faseleer bestudeert de overgang van de ene
aggregatietoestand naar de andere. Dit is in de ruime definitie. De faseleer bepaalt namelijk ook of
stoffen kunnen mengen, of stoffen die van zichzelf een vaste stof zijn door mengen een vloeistof
kunnen worden, of je via destillatie stoffen kunt zuiveren, en of je via kristallisatie stoffen kunt
zuiveren.
De colloïdchemie beschrijft de interactie tussen kleine deeltjes (10 nm tot 1 µm), ook wel colloïden
genoemd. Deze interactie bepaalt of er een stabiele formulering kan gemaakt worden voor een
medicijn, en bijvoorbeeld of een eiwit gaat aggregeren of niet.
Grensvlakken zijn vlakken tussen verschillende fasen. Deze grensvlakken gedragen zich op een
bepaalde manier die bijvoorbeeld bepaalt of een polymeer op een oppervlakte spreidt, bepaalt of
een formulering op de huid spreidt, en of een stof in de bulk van een vloeistof of aan het
oppervlakte aanwezig is.
1.2 Moleculaire krachten
1.2.1 Indeling
Zoals eerder gezegd bepalen moleculaire krachten de aggregatietoestand van een materie. Er zijn
twee soorten indelingen die worden gemaakt als het gaat om moleculaire krachten. De eerste
indeling is door te kijken of een kracht aantrekkend is of afstotend en de tweede indeling is door
onderscheid te maken tussen lange dracht en korte dracht krachten. Dracht wordt de afstand mee
bedoeld waarop een kracht wordt uitgeoefend. Er zullen een drietal krachten worden besproken,
namelijk de Coulomb kracht, van der Waals kracht en de zeer korte dracht kracht. De Coulomb
kracht is de kracht tussen geladen moleculen. Moleculen kunnen een positieve of een negatieve
lading hebben, gelijke ladingen stoten elkaar af en tegenovergestelde ladingen trekken elkaar aan.
De Coulomb kracht is een lange dracht kracht en schaalt als volgt met de afstand:
1
, 1
𝐹𝐶𝑜𝑢𝑙𝑜𝑚𝑏 ∝
𝑟2
Dit houdt in dat wanneer de afstand (r) 2 keer zo groot wordt, de Coulomb kracht (FCoulomb) 4 keer zo
klein wordt.
Van der Waals kracht is een kleine elektromagnetische kracht die tussen ongeladen moleculen
optreedt. Deze kracht is altijd aantrekkend en heeft een korte dracht die als volgt schaalt met de
afstand:
1
𝐹𝑣𝑑𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠 ∝
𝑟7
Dit houdt in dat wanneer de afstand 2 keer zo groot wordt, de van der Waals kracht 128 keer zo
klein wordt.
De zeer korte dracht kracht is van toepassing wanneer moleculen zeer dicht bij elkaar komen. De
elektronen om de moleculen komen dan zeer dicht bij elkaar en deze gaan elkaar dan ook sterk
afstoten. Deze kracht is echter al snel verwaarloosbaar wanneer de moleculen verder uit elkaar
gaan. De zeer korte dracht kracht schaalt als volgt met de afstand:
1
𝐹𝑧𝑘𝑑 ∝
𝑟13
Dit houdt in dat wanneer de afstand 2 keer zo groot wordt, de zeer korte dracht kracht 8192 keer zo
klein wordt.
De van der Waals kracht kan in drie typen worden onderverdeeld, namelijk de Debye kracht, London
kracht en Keesom kracht. Moleculen kunnen onderverdeeld worden in twee groepen, namelijk in
polaire en apolaire moleculen. Een polair molecuul heeft een permanente dipool. Dit ontstaat
doordat het ene atoom harder trekt aan de elektronen dan de ander, waardoor er een lokaal
ladingsverschil ontstaat. De positieve kant van het ene molecuul kan zich dan richten richting de
negatieve kant van het andere molecuul. Aantrekking tussen twee permanente dipolen wordt ook
wel de Keesom kracht genoemd. Een dipool kan er echter voor zorgen
dat een apolair molecuul lichtelijk polair wordt door interactie aan te
gaan. Zo’n molecuul wordt ook wel een geïnduceerde dipool genoemd.
De interactie tussen een geïnduceerde dipool en een permanente
dipool wordt ook wel de Debye kracht genoemd. Deze interactie kan
ook ontstaan tussen apolaire moleculen. Er is dan dus een interactie
tussen twee geïnduceerde dipolen. Deze kracht wordt ook wel de
London kracht genoemd. Zie afbeelding rechts. In levende systemen
komen volledig apolaire moleculen nauwelijks voor. De meeste stoffen in de natuur en het menselijk
lichaam zijn permanente dipolen. De Keesom kracht is dus het meest relevant voor biologische
systemen.
1.2.2 Moleculaire krachten in BFW
Zoals eerder gezegd zijn moleculaire krachten van essentieel belang in biologische systemen. Een
voorbeeld hiervan zijn eiwitten. De volgorde van de aminozuren is de primaire structuur. De
moleculaire krachten zorgen er vervolgens voor dat de overige structuren ontstaan. Er vinden
draaiingen plaats waardoor er ketens ontstaan. Dit is de secundaire structuur. Vervolgens vouwt het
2
, eiwit zich in een bepaalde ruimtelijke ordening. Dit is de tertiaire structuur. Als
vierde kunnen meerdere eiwitketens aan elkaar komen door moleculaire
krachten. Dit is de quaternaire structuur. Zie afbeelding links. Een tweede
voorbeeld zijn biologische membranen. Een membraan bestaat voor een groot
deel uit fosfolipiden die een polair en een apolaire kant hebben. De polaire
kanten hebben interactie met elkaar en de apolaire kanten hebben interactie
met elkaar via elektrostatische interacties en v.d. Waals krachten. Eiwitten in
het membraan zullen ook een bepaalde oriëntatie aannemen door de
moleculaire krachten.
1.2.3 Kracht – Potentiaal
Potentiaal is de arbeid die nodig is om twee atomen of moleculen vanuit het
oneindige op een afstand r naar elkaar toe te brengen. Je kunt het potentiaal
berekenen door de integraal te nemen van de krachtfunctie:
Φ(𝑟) = − ∫ 𝐹(𝑟)𝑑𝑟
Het potentiaal van de Coulomb kracht schaalt dus als volgt met de afstand:
1
Φ(𝑟) ∝
𝑟
Het potentiaal van de v.d. Waals kracht schaalt als volgt met de afstand:
1
Φ(𝑟) ∝
𝑟6
En het potentiaal van de korte dracht kracht schaalt als volgt met de afstand:
1
Φ(𝑟) ∝
𝑟12
De totale hoeveelheid potentiaal op een bepaalde afstand is de combinatie van de individuele
krachten. Voor ongeladen moleculen bijvoorbeeld is er geen Coulomb kracht, dus hangt het
potentiaal af van de v.d. Waals kracht en de korte dracht kracht. Deze wordt dus als volgt berekent:
𝐶1 𝐶2
Φ(𝑟) = −
𝑟12 𝑟 6
C1 en C2 zijn hier bepaalde constanten zonder fysische betekenis. De gele term is hier de korte kracht
werkt afstotend en is dus positief. Wanneer de afstand kleiner wordt is er namelijk meer arbeid
nodig om voor de korte dracht kracht te compenseren. De v.d.
Waals kracht werkt aantrekkend en is dus negatief. Hoe dichter
de moleculen bij elkaar komen, hoe sterker de v.d. Waals kracht
de moleculen naar elkaar toetrekt. De van der Waals kracht
zorgt er dus voor dat er minder arbeid nodig is om de moleculen
naar elkaar toe te brengen. Deze vergelijking is in de grafiek links
weergeven. Moleculen zullen op een afstand gaan zitten waar er
zo min mogelijk arbeid hoeft verricht te worden. Dit is het punt
waarbij de afstotende kracht gelijk is aan de aantrekkende
kracht. Het minimale potentiaal wordt gedefinieerd als -ε en de
afstand waarbij het potentiaal minimaal is, wordt gedefinieerd
als re. De afstand waarbij het netto potentiaal precies gelijk is
3
, aan nul wordt gedefinieerd als σ. De eerder genoemde C1 en C2 hangen af van de eigenschappen van
de moleculen die dus kunnen worden gedefinieerd in termen van ε en σ. Wanneer alleen de korte
dracht kracht en de v.d. Waals kracht werken dan wordt het potentiaal tussen twee moleculen als
volgt beschreven:
𝜎 12 𝜎 6
Φ(𝑟) = −4𝜖 (( ) − ( ) )
𝑟 𝑟
Een ideaal gas is een gas waarbij de moleculen geen interactie met elkaar hebben. Dit is een
theoretisch concept, omdat in de praktijk er altijd interactie is tussen de moleculen. Een ideaal gas
wordt beschreven door de volgende vergelijking:
𝑝𝑉𝑚 = 𝑅𝑇
Hierbij is p de druk, Vm het molair volume, R is de gasconstante (8.314 J K-1 mol-1) en T is de
temperatuur. Een niet ideaal gas wordt beschreven door:
𝐵1 𝐵2 𝐵𝑛
𝑝𝑉𝑚 = 𝑅𝑇 (1 + + 2 + ⋯ 𝑛)
𝑉𝑚 𝑉𝑚 𝑉𝑚
De B1, B2, etc. zijn constanten die afhankelijk zijn van ε en σ.
1.2.4 Toestandsfunctie
De toestandsfunctie is een functie die onafhankelijk van de doorlopen weg dezelfde uitkomst geeft.
Wanneer van een ideaal gas bijvoorbeeld de druk en het volume verandert, dan maakt het bij een
toestandsfunctie niet uit of eerst de druk verandert en dan het volume, of eerst het volume en dan
de druk. Het gaat om de toestand waar het gas zich uiteindelijk in bevindt. Een toestandsfunctie
beschrijft dus geen verandering, maar gewoon een punt in tijd waarop iets in een bepaalde toestand
zit. Een glas water op kamertemperatuur bevindt zich in een bepaalde toestand (het heeft een
bepaalde temperatuur, volume, et cetera). Voor de toestandsfunctie maakt het niet uit hoe dat glas
water is gevuld, of hoe het zal worden opgedronken, het gaat om de toestand waar het water zich in
bevindt, niet om de verandering.
De ideale gaswet is een toestandsfunctie en deze is als volgt gedefinieerd:
𝒑𝑽 = 𝒏𝑹𝑻
Hierbij is V het volume dat het gas inneemt en n is het molen gas. Er kunnen twee soorten
grootheden worden onderscheiden namelijk intensieve grootheden en extensieve grootheden.
Intensieve grootheden zijn grootheden die onafhankelijk zijn van de hoeveelheid stof die aanwezig
is. Bij de ideale gaswet zijn dit temperatuur (T), druk (p) en molair volume (Vm). Extensieve
grootheden zijn grootheden die afhankelijk zijn van de hoeveelheid stof die aanwezig is. Bij de ideale
gaswet zijn extensieve grootheden aantal molen (n) en volume (V). Intensieve grootheden kunnen
wel uit extensieve grootheden worden verkregen. Zo wordt het molair volume berekend:
𝑉
𝑉𝑚 =
𝑛
Zo wordt het specifiek volume (volume per massa-eenheid) berekend:
𝑉
𝑉𝑠 =
𝑚
Hierbij is m de massa van de stof. Zo wordt dichtheid berekend:
4
