Infectieziekten: gastheer- pathogeeninteracties
Inhoud
Infectieziekten: gastheer- pathogeeninteracties.......................................................................................1
1. Introductiecollege.............................................................................................................................................2
2. Bacteriële anatomie..........................................................................................................................................5
3. Benodigdheden voor infectie............................................................................................................................7
4. Bacteriële infectie.............................................................................................................................................9
5. Bacteriële genetica..........................................................................................................................................12
5.1 Replicatie, transcriptie en translatie...............................................................................................................12
5.2 Regulatie.........................................................................................................................................................14
5.3 Mutaties.........................................................................................................................................................15
5.4 Neisseria Meningitidis....................................................................................................................................17
6. Immunologie en diagnostiek...........................................................................................................................18
6.1 Het aangeboren immuunsysteem..................................................................................................................18
6.2 Het verworven immuunsysteem....................................................................................................................20
6.3 De immuunrespons........................................................................................................................................23
6.4 Diagnostiek.....................................................................................................................................................24
7. Antigene variatie.............................................................................................................................................25
8. Antibiotica......................................................................................................................................................27
9. Toxines en weefselschade...............................................................................................................................31
10. Parasieten en pathologie...............................................................................................................................34
11. Schimmelinfecties.........................................................................................................................................35
12. Virusinfecties................................................................................................................................................36
13. Vaccins..........................................................................................................................................................40
, 1. Introductiecollege
COVID-19 is een nieuw SARS-virus. Er zijn regelmatig dit soort nieuwe uitbraken, zoals SARS, zika en ebola.
Daarnaast is antibiotica resistentie nu een groot probleem. Ook worden vaccinaties steeds minder
populair, waardoor oude ziekten weer nieuwe epidemieën kunnen veroorzaken, zoals mazelen. Andere
ziekten, zoals tuberculose, malaria en cholera, komen ook veel voor, maar zijn nauwelijks in het nieuws.
Voor behandeling en bestrijding is een beter begrip van infectieprocessen nodig. Hierbij zijn gastheer-
pathogeen interacties belangrijk. COVID-19 heeft een andere interactie met onze cellen, waardoor het
effect anders is dan van eerdere SARS-epidemie.
Elke ziekteverwekker heeft zo zijn eigen interactie. Dit zijn andere interacties dan met de
commensalen/microbiota/microbiome.
Waardoor en hoe maakt het ene micro-organisme ons ziek en het
andere niet? Waardoor en hoe is de ene pathogeen dodelijker dan
de andere? Daarom gaan we kijken naar de moleculaire
mechanismen.
We hebben het aangeboren en het verworven immuunsysteem. De
meest effectieve pathogenen gaan interacties aan met beiden. Er is
een balans tussen het pathogeen en ons immuunsysteem, en hoe
sterk ze allebei zijn. Disease = (load of infection x pathogenictity) :
immunity.
Pathogenen kunnen in verschillende klassen worden ingedeeld: bacteriën, virussen, schimmels en
parasieten. Binnen parasieten zijn er protozoa en wormen. Protozoa, schimmels, bacteriën en virussen
noemen we micro-organismen. Micro-organismen zijn eencellig of kleiner dan dat; je kan ze niet met het
blote oog bekijken.
Er zijn daarnaast prokaryoten en eukaryoten, maar virussen vallen hier niet onder, want ze zijn geen cel.
Een prokaryoot heeft geen celkern, maar heeft wel een celwand, het DNA is een circulair
chromosoom, heeft additionele plasmiden en transcriptie en translatie vinden gelijktijdig plaats in
het cytoplasma.
Eukaryoten hebben andere organellen, maar schimmels en planten hebben wel een celwand. Het
DNA ligt in de nucleus als meerdere chromosomen, ze hebben een nucleair membraan en
organellen. Transcriptie vindt plaats in de nucleus, translatie in het cytoplasma.
Bacteriën kunnen in drie vormen voorkomen: cocci, bacilli, spiral. Ze kunnen ook heel specifiek
samenklonteren, vooral de cocci (diplo-, strepto- en staphyl-). Bacteriën kunnen ook worden
onderscheiden door middel van de gramkleuring. Bij deze kleuring wordt eerst violet toegediend, zodat
alle cellen paars worden. Er wordt dan iodine toegevoegd, waarna alle cellen nog steeds paars zijn. Als er
dan wordt gewassen met alcohol en water blijven alleen de grampositieven paars. Er wordt dan safranine
toegediend als tegenkleuring, waarna de gramnegatieven roze worden.
Gramnegatieve bacteriën hebben een dubbele membraan en een dunne peptidoglycaanlaag.
Grampositieven hebben een dikke peptidoglycaanlaag.
Robert Koch legde als eerste de link tussen een microbe en ziekte. Zo identificeerde hij bijvoorbeeld de
veroorzakers van antrax en tuberculose. Hij ontwikkelde technieken voor het verkrijgen van reinculturen
en stelde daarmee Koch’s postulaten op:
1. The same pathogen must be present in every case of the disease, but not in healthy individuals.
Ziekteverwekker moet kunnen worden gelinkt aan het ziektebeeld.
2. The pathogen must be isolated from the sick host and grown in a pure culture.
, 3. The pure pathogen must cause the same disease when given to uninfected hosts.
4. The pathogen must be re-isolated from the newly infected hosts and shown to be the same
organisms as isolated initially.
De postulaten werken heel vaak, maar niet voor alle infectieziekten. Voor difterie, tuberculose en cholera
werkt het wel goed. Bijvoorbeeld bij immuunziekten, asymptomatisch dragerschap, of infectieziekten waar
geen infectiemodel beschikbaar is werkt het niet. Mycobacterium leprae kan niet groeien in het lab,
waardoor die niet met de postulaten kan worden geïdentificeerd. Veroorzakers van hersenvliesontsteking
geven niet altijd symptomen, want sommige mensen dragen deze bacterie in de neus.
Primaire pathogenen veroorzaken ziekte in gezonde personen. Opportunistische pathogenen veroorzaken
ziekte in verzwakte individuen, bijvoorbeeld door auto-immuunziekten, armoede of slechte voeding. Dit
kan ook gebeuren wanneer een bacterie zich op een ongewone plek bevindt, zoals normale darmflora.
De meeste schimmels zijn opportunistische infecties.
Virulentiefactoren zijn moleculen van pathogene micro-organismen die het succes van een infectie
vergroten. Ze zijn vaak specifiek voor pathogene micro-organismen, gaan vaak interacties aan met
gastheercellen en zitten vaak op het oppervlak of worden uitgescheiden. Voorbeelden zijn toxines,
fimbriae, pilli, kapsel en plasmide.
Er zijn extracellulaire en intracellulaire pathogenen. Virussen zijn strikt intracellulair. Ze hebben
gastheercellen nodig voor replicatie, alle eiwitcomponenten van nieuwe viruspartikels worden door de
gastheercel gemaakt en onderdelen van het virus komen van gastheerstructuren.
Er zijn ook intracellulaire bacteriële pathogenen in fagocyten, die hun afbraak kunnen tegenhouden. Het
cytoskelet speelt een grote rol bij de opname van (bacterie)deeltjes. Tuberculose overleeft juist in
macrofagen door de fusie van het fagosoom met het lysosoom te blokkeren.
Shigella invadeert door opname door niet-fagocyterende cellen, zoals epitheelcellen. Hij kan actine
reguleren, waarmee hij kan zwemmen, door middel van manipulatie van het cytoskelet.
Een voordeel van intracellulair zijn is het verstoppen voor het immuunsysteem. Je kan zo ook dieper
binnendringen in dieper weefsel, zodat je minder toegankelijk bent voor het immuunsysteem.
Bij extracellulaire overleving moet het pathogeen zich wapenen voor confrontatie met het
immuunsysteem door zelfbescherming, wapens en antigene variatie.
, Er zijn twee uiterste strategieën voor infectie: ‘frontal’ en ‘stealth’ infecties:
Het veroorzaken van een acute infectie (frontal attack): zo snel mogelijk vermenigvuldigen en
verspreiden. Bij frontal assaults vermenigvuldigen de microben zich snel, wordt het aangeboren
immuunsysteem overweldigd en wordt er een nieuwe gastheer gevonden voordat het verworven
immuunsysteem antigeen-specifieke lymfocyten heeft gemaakt. Een frontal assault strategy is
agressief en gaat vaak gepaard met toxines, waardoor de gastheercel niet meer normaal kan
functioneren. Het pathogeen maakt vaak ook gebruik van secretiesystemen om effectormoleculen
te gebruiken.
Voordeel van acuut infecteren is dat er een hoge populatiedichtheid is, dus transmissie kan wel
plaatsvinden, maar dit is minder efficiënt. Zo veroorzaakte ebola de derde keer dat het uitbrak pas
een epidemie, want toen brak de ziekte uit in een dichtbevolkt gebied.
o Vibrio is een gramnegatieve familie die geen sporen kunnen vormen. De morfologie lijkt op
een soort komma-vorm. Ze hebben een flagel, waardoor ze beweeglijk zijn. Ze kunnen
zowel aeroob als anaeroob groeien. Vibrio cholerae produceert een toxine die voor een
infectie zorgt, wat het gevolg is van horizontale genoverdracht door een bacteriofaag.
Cholera zelf was geen gevaar voor de mens, maar toen deze genetische informatie werd
verspreid, begon de toxine schade te veroorzaken, wat niet kon worden voorkomen door
het immuunsysteem. Deze bacterie is endemisch in veel landen. De verspreiding vindt met
name plaats via water en slechte hygiëne. De bacterie heeft een snelle infectiecyclus en de
incubatietijd is ongeveer twee dagen. Om te koloniseren maakt de bacterie gebruik van pili.
De bacterie invadeert de enterocyten niet, maar gebruikt het toxine en een aantal
virulentiefactoren om ziekte te veroorzaken. Cholera heeft bijna geen manieren om het
adaptieve immuunsysteem te omzeilen.
o Veel bacteriën kunnen direct eiwitten injecteren in de gastheercel door gebruik te maken
van type III of IV-secretiesystemen. Yersinia maakt hier gebruik van fagocytose te
voorkomen, normale signaaltransductie te voorkomen en apoptose van fagocyterende
cellen te initiëren.
Het veroorzaken van chronische of persistente infectie (stealth attack). Stealth assaults zijn een
langzamer proces, waarbij de microben zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem
ontwijken en een chronische infectie veroorzaken. Een groot deel van de stealth assault strategies
komt voor in virale en parasitaire infecties. Bacteriën die van deze strategie gebruik maken vormen
een grote uitdaging.
o Helicobacter pylori is hier een voorbeeld van en kan jaren in de maag zitten, maar
asymptomatisch blijven of milde klachten geven. Een voordeel hiervan is dat het pathogeen
lang kan overleven en mensen meer dingen blijven doen, waardoor het sneller kan
verspreiden. Lage populatiedichtheid is hier efficiënter dan bij een meer virulent pathogeen.
50% van de wereldpopulatie is door deze bacterie geïnfecteerd en kan daar levenslang
verblijven. Ongeveer 20% van deze infecties veroorzaakt ernstige symptomen. De bacterie
kan het aangeboren immuunsysteem omzeilen door maagzuur te neutraliseren met urease
en door lipopolysaccharide en flagella te gebruiken. Toll-like receptoren (TLR) spelen een
belangrijke rol in het aangeboren systeem, die normaal gesproken reageren op de
lipopolysacchariden (LPS) van de bacterie, maar dit is niet het geval bij helicobacter. De
verworven immuunrespons door T-cellen en B-cellen wordt geblokkeerd door cytotoxines.
Vacuolating cytotoxine (VacA) veroorzaakt apoptose in eukaryote cellen en blokkeert de T-
cel receptor. Ook kan helicobacter de JAK/STAT-pathway onderdrukken, wat de proliferatie
van B-cellen vermindert. Daarnaast overleeft de bacterie intracellulair en heeft een hoge
