Samenvatting Medical Pharmacology at a Glance:
Hoofdstuk 1:
Medische farmacologie is de wetenschap van chemicaliën (drugs) die interactie hebben met het
menselijk lichaam. Deze interacties zijn verdeeld in 2 klassen:
- Farmacodynamisch: de effecten van het drug op het lichaam
- Farmacokinetisch: de manier het lichaam het drug beïnvloed over tijd
Een aantal drugs handelen op grond van hun fysisch-chemische eigenschappen, en dit heet niet-
specifieke drugsactie. Sommige drugs handelen als neppe substraten of inhibitors voor bepaalde
transport systemen of enzymen. Hoewel, de meeste drugs produceren hun effecten door te
handelen op bepaalde eiwitmoleculen, meestal gelegen in het celmembraan. Deze eiwitten heten
receptoren, en ze reageren normaal op endogene chemicaliën in het lichaam. Deze chemicaliën zijn
ofwel synaptisch transmitterstoffen of hormonen. Chemicaliën of drugs die receptoren activeren en
een reactie produceren heten agonisten. Sommige drugs, genaamd antagonisten, combineren met
receptoren, maar activeren ze niet. Antagonisten verkleinen de kans van de transmitterstof (of een
andere agonist) combineert met de receptor en zo de actie reduceert of blokkeert. De activatie van
receptoren door een agonist of hormoon is gepaard aan de fysiologische of biochemische reacties
door transductiemechanismen die vaak moleculen genaamd ‘second messengers’ betrekken. De
interactie tussen een drug en de bindingsplek van de receptor hangt af van de complementariteit van
de ‘fit’ van de 2 moleculen. Hoe dichter de fit en hoe groter het aantal bindingen, hoe sterker de
aantrekkingskrachten tussen hen zijn, en hoe hoger de affiniteit van het drug voor de receptor. Het
vermogen van een drug om te combineren met 1 bijzonder type receptor heet specificiteit. Geen
drug is echt specifiek, maar veel hebben een relatieve selectieve actie op 1 type receptor. Drugs
worden voorgeschreven om een therapeutisch effect te produceren, maar vaak produceren ze een
extra ongewenste effecten.
Receptoren zijn eiwitmoleculen die worden geactiveerd door transmitters of hormonen. Er zijn 4
typen receptoren:
- Agonist (ligand)-gated ion kanalen bestaan uit eiwit sub-eenheden die een centrale porie
vormen
- G-eiwit-gepaarde receptoren vormen een familie van receptoren met 7 membraan
overspannende helices. Ze zijn gekoppeld aan fysiologische reacties door second
messengers.
- Nucleaire receptoren voor steroïde hormonen en thyroïde hormonen zijn aanwezig in de
celkern en reguleren transcriptie en dus eiwitsynthese.
- Kinase-gekoppelde receptoren zijn oppervlakte receptoren die intrinsieke tyrosine kinase
activiteit bezitten. Ze bevatten receptoren voor insuline, cytokines en groeifactoren.
Transmitterstoffen zijn chemicaliën die vrijgekomen zijn van zenuw terminals die diffunderen over de
synaptische spleet en binden aan de receptoren. Deze binding activeert de receptoren door hun
conformatie te veranderen en triggers een sequentie van post-synaptische gebeurtenissen, wat
resulteert in bijvoorbeeld spiercontractie of klierafscheiding. Na vrijgave wordt de transmitter
geïnactiveerd door enzymatische degradatie of heropname. Veel drugs handelen door of reduceren
of verbeteren synaptische transmissie. Hormonen zijn chemicaliën die zijn vrijgelaten in de
bloedstroom; ze produceren hun fysiologisch effect op weefsels met de nodige specifieke
hormoonreceptoren. Drugs kunnen interactie hebben met het endocriene systeem door hormoon
vrijgave te onderdrukken of te vergroten. Andere drugs hebben interactie met hormoonreceptoren,
,wat geactiveerd kan worden of geblokkeerd. Lokale hormonen, zoals histamine, serotonine, kinins en
prostaglandinen, worden vrijgelaten in pathologische processen. De effecten van histamine kunnen
soms geblokkeerd worden met antihistaminen en drugs die prostaglandine synthese blokkeren
worden veel gebruikt als ontstekingsremmende middelen.
Het lipide celmembraan zorgt voor een barrière tegen de transport van hydrofiele moleculen in of uit
de cel. Ion kanalen zijn selectieve poriën in het membraan die de overdracht van ionen langs hun
elektrochemische gradiënt mogelijk maken. De open-gesloten staat van deze kanalen wordt
gecontroleerd door het membraan potentiaal of door transmitterstoffen. Belangrijke voorbeelden
van drugs die werken op spanningsafhankelijke kanalen zijn calcium-channel blokkers, die L-type
calcium kanalen blokkeren in vasculair glad spier en het hart, lokale anesthetica, die natrium kanalen
blokkeren in zenuwen. Sommige anticonvulsiva en sommige antiaritmica drugs blokkeren ook
natrium kanalen. Geen klinisch bruikbare drug handelt primair op spanningsafhankelijke kalium
kanalen, maar orale antidiabetica drugs handelen op een ander type kalium kanalen dan is
gereguleerd door intracellulaire adenosine trifosfaat (ATP). Actieve transport processen worden
gebruikt om stoffen te verplaatsen tegen hun concentratiegradiënt. Ze gebruiken speciale
dragermoleculen in het membraan en hebben metabolische energie nodig. Bijvoorbeeld de
natriumpomp en norepinephrine transport.
Enzymen zijn katalytische eiwitten die de snelheid van chemische reacties in het lichaam verhogen.
Drugs die handelen door remmende enzymen omvatten: anticholinesterases, die vergroten de actie
van acetylcholine; koolzuur-anhydraseremmers, wat diuretica zijn; monoamine-oxidaseremmers
inhibitors, wat antidepressiva zijn; en inhibitors van cyclo-oxygenase.
Second messengers zijn chemicaliën waarvan de intracellulaire concentratie toeneemt of, zeldzamer,
afneemt als reactie op receptoractivatie door agonisten, en wat processen triggers die uiteindelijk
resulteren in een cellulaire reactie. Voorbeelden van second messengers: calcium ionen, cyclische
adenosine monofosfaat (cAMP), inositol-1,4,5-trifosfaat (InsP 3) en diacylglycerol (DAG). cAMP wordt
gevormd uit ATP door het enzym adenylyl cyclase. De cAMP activeert een enzym (eiwit kinase A),
welke een eiwit (enzym of ion kanaal) fosforyleerd en leidt tot een fysiologisch effect. InsP 3 en DAG
worden gevormd van membraan fosfatidylinositol 4,5-bifosfaat door activatie van een fosfolipase C.
Beide messengers kunnen kinases activeren, maar InsP3 doet dit indirect door intracellulaire calcium
opslagen te mobiliseren.
G-eiwit-gepaarde receptoren zijn gekoppeld aan hun reacties door een familie van regulatoire
guanosine trifosfaat (GTP)-binding eiwitten (G-eiwitten). De receptor-agonist complex veroorzaakt
een conformatie verandering in het G-eiwit, wat veroorzaakt dat een α-subeenheid bind aan GTP.
Het α-GTP complex scheid van het G-eiwit en activeert (of remt) het membraanenzym of kanaal. Het
signaal naar het enzym of kanaal eindigt omdat α-GTP een intrinsieke GTPase activiteit heeft en het
zichzelf uitzet door het GTP te hydroliseren naar guanosine difosfaat (GDP). α-GDP verbindt dan
opnieuw met de βγ G-eiwit subeenheden.
Hoofdstuk 2:
De weefsels in het lichaam hebben enkel een paar basic reacties als ze blootgesteld zijn aan
agonisten, en de kwantitatieve relatie tussen deze fysiologische reacties en de concentratie van het
agonist kan gemeten worden door gebruik van bioassays. Voor veel weefsels en agonisten, als de
reactie is geplot tegen de concentratie van de drug, een curve wordt geproduceerd die vaak
hyperbolisch is (concentratie-reactie curve). In de praktijk is het vaak handiger om de reactie tegen
,de logaritme van de agonist concentratie te plotten (log concentratie-reactie curve). Er vanuit gaande
dat de interactie tussen de drug (A) en de receptor (R) de wet van massa-actie volgt, dan wordt de
concentratie van het drug-receptor complex (AR) gegeven door: [AR] = ([R 0][A])/(KD + [A]) waarbij R0 =
totale concentratie receptoren, A = agonist concentratie, K D = dissocatieconstante en AR =
concentratie van bezette receptoren. Sommige agonisten, genaamd partiële agonisten, kunnen niet
hetzelfde maximum reactie uitlokken als volledige agonisten, zelfs als ze dezelfde affiniteit hebben
voor de receptor. Dus, een agonist heeft een andere chemische eigenschap, genaamd intrinsieke
werkzaamheid, wat het vermogen is om een reactie uit te lokken als het bind aan een receptor. Een
competitieve antagonist heeft geen intrinsieke werkzaamheid en, door een deel van de receptoren te
bezetten, verdunt het de receptor concentratie. Onomkeerbare antagonisten neerdrukken de
maximale reactie. Hoewel, bij lage concentraties, een parallelle opschuiving van de log concentratie-
reactie curve kan voorkomen zonder een reductie in de maximum reactie. Omdat een onomkeerbare
antagonisten als effect receptoren verwijderen van het systeem, is het duidelijk dat niet alle
receptoren bezet hoeven te zijn om de maximum reactie uit te lokken (er is een receptor reserve).
Drug moleculen in de omgeving van receptoren zijn aangetrokken door relatief lange afstand
elektrostatische krachten. Dan, als de moleculen geschikt gevormd is om nauw aan te sluiten met de
bindingplek van de receptor, waterstofbruggen en van der Waals krachten binden kort de drug aan
de receptor. Onomkeerbare antagonisten binden aan receptoren met sterke covalente bindingen.
Affiniteit is de meting van hoe gretig een drug bind aan zijn receptor. Het wordt gekenmerkt door de
evenwichtsdissociatieconcentratie (KD), wat de ratio is van tariefconstanten van het omgekeerde (k -1)
en vooruit (k+1) reacties tussen de drug en de receptor. De wederzijds van K D is genaamd de
affiniteitconstante (KA), en wordt de drugconcentratie die 50% produceert van de maximum reactie.
De meeste antagonisten zijn drugs die binden aan receptoren maar ze niet activeren. Ze kunnen
competitief of onomkeerbaar zijn. Competitieve antagonisten binden omkeerbaar met receptoren,
en de weefselreactie kan teruggedraaid worden naar normaal door de dosis van agonisten te
verhogen, omdat dit de waarschijnlijkheid van agonist-receptor botsingen vergroot ten koste van
antagonist-receptor botsingen. Onomkeerbare antagonisten hebben een effect dat niet omgedraaid
kan worden door de concentratie van agonisten te vergroten. Het enige belangrijke voorbeeld is
fenoxybenzamine, wat covalent bind aan α-adrenoceptoren. De resulterende onoverkomelijke blok is
waardevol in het beheer van phaeochromocytoma, een tumor dat grote hoeveelheden epinephrine
(adrenaline) vrijlaat. Niet-competitieve antagonisten binden niet aan de receptorplek maar handelen
stroomafwaarts om de reactie met een agonist te voorkomen. Chemische antagonisten binden aan
het actieve drug en inactiveren het. Fysiologische antagonisten zijn 2 middelen met
tegenovergestelde effecten die de neiging hebben elkaar op te heffen.
In sommige weefsels, verschuiven onomkeerbare antagonisten de log dosis-reactie curve naar rechts
zonder de maximum reactie te verminderen, wijzend op dat de maximum reactie verkregen kan
worden zonder de agonist die alle receptoren bezet. De overgebleven receptoren vergroten zowel de
sensitiviteit en de snelheid van een systeem omdat de concentratie van drug-receptor complex
afhangt van het product van de agonist concentratie en de totale receptor concentratie.
Partiële agonisten kunnen niet dezelfde maximum reactie uitlokken als ‘volledige’ agonisten. Als ze
alleen handelen bij receptoren, stimuleren partiële agonisten een fysiologische reactie, maar ze
kunnen de effecten van een volledige agonist tegenwerken. Dit is omdat sommige receptoren
voorheen door de volledige agonisten bezet worden door de partiële agonist, wat een kleiner effect
heeft.
, Intrinsieke werkzaamheid is de mogelijkheid van een agonist om een conformatie van een receptor
te veranderen in zo’n manier dat het een reactie in het systeem uitlokt. Het is gedefinieerd als de
affiniteit van de agonist-receptor complex voor een transducer. Een drug die partieel agonist is in een
weefsel zonder receptor opslag kan een volledige agonist in een weefsel worden die veel
‘overgebleven’ receptoren bezet, door zijn slechte werkzaamheid kan geneutraliseerd worden door
een groot aantal receptoren te activeren dan dat nodig is door een volledige agonist.
Bioassays betrekken het gebruik van een biologisch weefsel om de geneesmiddelconcentratie te
relateren aan een fysiologische reactie. Bioassays kunnen worden gebruikt om de concentratie van
een drug, zijn bindingconstanten, of zijn potentie ten opzichte van een andere drug te schatten.
Meting van de relatieve potenties van een serie agonisten op verschillende weefsels is een van de
hoofd manieren gebruikt om receptoren te classificeren.
Binding assays zijn simpel en erg aanpasbaar. Membraan fragmenten van gehomogeniseerde
weefsels zijn geïncubeerd met radioactief gelabelde drug en dan hersteld door filtratie. Na correctie
voor niet-specifieke binding, de drug gebonden aan de receptoren kan bepaald zijn en schattingen
gemaakt van KA en Bmax (aantal bindingplekken). Binding assays zijn breed gebruikt om drug
receptoren te bestuderen, maar hebben het nadeel dat geen functionele reactie is gemeten, en vaak
bindt de radioactief gelabelde drug niet aan een enkele klasse receptor.
De distributie van receptoren kan bestudeerd worden door autoradiografie te gebruiken. In mensen,
positron-emitting drugs kunnen soms gebruikt worden om afbeeldingen te verkrijgen die de locatie
en dichtheid van receptoren laat zien.
Als een drug herhaaldelijk wordt gegeven, verminderen de effecten vaak met de tijd. Als de daling
van het effect snel plaatsvindt (minuten), heet het tachyfylaxie of desensitisatie. Tolerantie verwijst
naar een langzamere afname in reactie (dagen of weken). Drug resistentie is een term gereserveerd
voor het verlies van effect van chemotherapeutische middelen. Tolerantie kan toegenomen
metabolisme van een drug betrekken, of homeostatische mechanismen die geleidelijk het effect van
een drug verminderen. Veranderingen in receptoren kan desensitisatie veroorzaken. Een afname in
receptor aantal kan leiden tot tolerantie.
Hoofdstuk 3:
De meeste drugs worden oraal gegeven en ze moeten door de darmwand passeren om in de
bloedstroom te komen. Dit absorptieproces wordt beïnvloedt door vele factoren, maar is meestal
evenredig met de oplosbaarheid van lipiden van de drug. Dus, de absorptie van niet-geïoniseerde
moleculen wordt bevorderd omdat deze veel meer in vet oplosbaar zijn dan geïoniseerde moleculen,
die worden omgeven door een ‘schil’ van watermoleculen. Drugs worden voornamelijk geabsorbeerd
door de dunne darm door zijn grote oppervlak. Drugs geabsorbeerd door het maagdarmkanaal gaan
de portal circulatie binnen en sommige worden uitgebreid gemetaboliseerd als ze door de lever
gaan. Drugs die voldoende vet oplosbaar zijn om gemakkelijk oraal geabsorbeerd te worden, worden
snel gedistribueerd door de lichaamswatercompartimenten. Veel drugs zijn gebonden aan plasma
albumine en een evenwicht vormt tussen de gebonden en vrije drugs in het plasma. Drugs die
gebonden zijn aan plasmaeiwitten zijn beperkt aan het vasculaire systeem en kunnen hun
farmacologische acties niet uitoefenen. Als een drug wordt gegeven door intraveneuze injectie, komt
het binnen in het bloed en is het snel gedistribueerd naar de weefsels. Door herhaaldelijk
bloedmonsters af te nemen, kan de daling in plasmaconcentratie van de drug met tijd gemeten
worden. Vaak daalt de concentratie snel op het begin, maar daarna neemt het tempo van afname
