Samenvatting The Immune System:
Hoofdstuk 1:
Gedurende hun evolutionaire geschiedenis zijn meercellige dieren gekoloniseerd en geïnfecteerd
door micro-organisme. Om de aard, grootte en locatie van microbiële besmetting te beperken,
hebben dieren een reeks verdedigingen ontwikkeld die mensen nog steeds gebruiken. De huid en
aangrenzende slijmvliesoppervlakken bieden fysische en chemische barrières die micro-organismen
beperken tot de externe oppervlakken van het lichaam. Wanneer ziekteverwekkers de barrières
doorbreken en toegang krijgen tot de zachte weefsels, worden ze opgezocht en vernietigd door het
immuunsysteem. De cellen van het immuunsysteem zijn voornamelijk de verschillende soorten
lymfocyten of lymfoïde cellen en de myeloïde cellen, die allemaal afkomstig zijn van een
gemeenschappelijke stamcel in het beenmerg.
Bij het reageren op infecties begint het immuunsysteem met aangeboren immuun mechanismen die
snel zijn, vast in hun werkingsmechanisme en effectief bij het stoppen van de meeste infecties in een
vroeg stadium. De cellen en moleculen van aangeboren immuniteit identificeren gemeenschappelijke
klassen van pathogenen en vernietigen ze. 4 belangrijke elementen van aangeboren immuniteit zijn:
pathogeenreceptoren die niet-covalent binden aan de oppervlakken van pathogenen, eiwitten zoals
complement die covalent binden aan pathogene oppervlakken, waardoor liganden worden gevormd
voor receptoren op fagocyten, fagocytaire cellen die ziekteverwekkers opslokken en doden, en
cytotoxische cellen die met virus geïnfecteerde cellen doden.
De verdediging van adaptieve immuniteit wordt ingezet wanneer aangeboren immuniteit een
infectie niet stopt. Hoewel langzaam om te beginnen, wordt de adaptieve immuunrespons
uiteindelijk krachtig genoeg om bijna alle infecties te beëindigen die de aangeboren immuniteit
overtreffen. De mechanismen van adaptieve immuniteit zijn mechanismen die pathogeenherkenning
verbeteren in plaats van pathogeenvernietiging. Ze omvatten de T-lymfocyten en B-lymfocyten, die
gezamenlijk het grote aantal potentiële pathogenen kunnen herkennen. Adaptieve
immuunresponsen worden geïnitieerd in gespecialiseerde lymfoïde weefsels zoals lymfeklieren en
milt, waarbij infecties die aangeboren immuniteit ontwijken zich verspreiden. In deze secundaire
lymfoïde organen worden kleine recirculerende B-lymfocyten en T-lymfocyten met receptoren die
binden aan pathogenen of hun macromoleculaire componenten geselecteerd en geactiveerd. Omdat
elke individuele B- of T-lymfocyt receptoren van een enkel en uniek bindingstype tot expressie
brengt, stimuleert een pathogeen alleen de kleine subset van lymfocyten die receptoren voor het
pathogeen tot expressie brengen, waarbij de adaptieve immuunrespons op die pathogeen wordt
gericht. Wanneer succesvol, beëindigt een adaptieve immuunrespons infectie en biedt langdurige
beschermde immuniteit tegen de ziekteverwekker die de respons veroorzaakte. Falen om een
succesvolle reactie te ontwikkelen kan voortkomen uit erfelijke tekortkomingen in het
immuunsysteem of uit het vermogen van de pathogeen om te ontsnappen, de immuunrespons te
ontwijken of te ondermijnen. Dergelijke fouten kunnen leiden tot invaliderende chronische infecties
of de dood.
Adaptieve immuniteit bouwt voort op de mechanismen van aangeboren immuniteit om een
krachtige respons te bieden die is afgestemd op de aanwezige ziekteverwekker en snel kan worden
gereactiveerd bij toekomstige uitdagingen met diezelfde ziekteverwekker, waardoor levenslange
immuniteit voor veel voorkomende ziekten wordt geboden. Adaptieve immuniteit is een evoluerend
proces in het leven van een persoon, waarbij elke infectie de samenstelling van de
lymfocytenpopulatie van die persoon verandert. Deze veranderingen zijn niet geërfd of doorgegeven,
maar in de loop van hun leven bepalen ze iemands fitheid en hun vatbaarheid voor ziekten.
,Hoofdstuk 2:
Bij het confronteren van het microbiële universum heeft het menselijk lichaam verschillende soorten
verdediging, die allemaal moeten worden overwonnen als een ziekteverwekker een infectie moet
oprichten en vervolgens zijn menselijke gastheer wil exploiteren voor de rest van het leven van die
ongelukkige persoon. Eerst en vooral zijn de beschermende epitheliale weefsels van het lichaam – de
huid en slijmvliesoppervlakken – en hun commensale micro-organismen, die met succes voorkomen
dat de meeste pathogenen ooit toegang krijgen tot de rijke bronnen van het inwendige van het
lichaam. Elke ziekteverwekker die met succes een epitheeloppervlak penetreert, wordt onmiddellijk
geconfronteerd met het staande leger van de aangeboren immuunrespons. Deze troepen zijn
grotendeels oplosbare peptiden en eiwitten, die constitutief worden gemaakt en aanwezig zijn op
slijmvliesoppervlakken of in het bloed en extracellulaire ruimtes. Families van antimicrobiële
peptiden genaamd defensins bieden een eenvoudig maar effectief mechanisme voor het vernietigen
van sommige soorten pathogenen, maar niet alle. Veel uitgebreider is het complementsysteem, dat
een algemeen middel biedt voor het taggen van elke ziekteverwekker met een moleculaire marker
die zorgt voor de vernietiging ervan door ingezeten macrofagen in het geïnfecteerde weefsel.
Pentraxinen kunnen ook pathogenen overdragen aan door fagocyten gemedieerde vernietiging door
gelijktijdig te binden aan pathogenen en aan celoppervlakreceptoren op fagocyten. De remming van
de voortgang van de ziekteverwekker in het koloniseren van weefsels en het verspreiden van
infecties zijn de proteaseremmers, de bloedstollingscascade en de kininereacties. In totaal biedt een
leger van plasma-eiwitten en celoppervlakmoleculen systemen voor het identificeren van
microbiologische indringers en het onderscheiden van menselijke cellen. Deze onmiddellijke afweer
van aangeboren immuniteit is altijd beschikbaar en verbetert niet bij herhaalde blootstelling aan
dezelfde ziekteverwekker.
Hoofdstuk 3:
De macrofagen die in een geïnfecteerd weefsel verblijven, zijn verantwoordelijk voor het orkestreren
van de geïnduceerde aangeboren reactie op infectie. Ze brengen een verscheidenheid aan
celoppervlak-, endosomale en cytoplasmatische receptoren tot expressie die de onderscheidende
chemische eigenschappen van de suikers, vetten, eiwitten en nucleïnezuren van pathogenen
herkennen. Nadat een infectie is gedetecteerd, scheiden de macrofagen inflammatoire cytokines en
chemokines af die de permeabiliteit van lokale bloedvaten veranderen en actief neutrofielen,
monocyten en NK-cellen rekruteren in het geïnfecteerde weefsel uit de bloedcirculatie. Deze
activiteit creëert een gelokaliseerde ontsteking met bijbehorende hitte, pijn, roodheid en zwelling.
De inflammatoire cytokines induceren ook de acute-fase reactie, die de patronen van eiwitsynthese
in de lever, de bron van veel plasma-eiwitten, verandert. Het algemene effect is het verhogen van de
productie van eiwitten die bijdragen aan aangeboren immuniteit ten koste van andere eiwitten. Een
dergelijk eiwit waarvan de concentratie aanzienlijk stijgt, is C-reactief eiwit, dat pathogenen herkent
en complementfixatie door de klassieke route initieert. Bij extracellulaire infecties is de krachtige
maar kortlevende neutrofiel de belangrijkste effectorcel die de ziekteverwekkers doodt. Het
weggooien van de vele neutrofielen die sterven op plaatsen van infectie is een andere uitdaging voor
de resident macrofagen.
Bijna alle celtypen reageren op virale infecties door type I interferonen uit te scheiden. Deze
algemene cellulaire respons wordt aangevuld door de plasmacytoïde dendritische cel, die is gewijd
aan het maken van grote hoeveelheden van deze cytokines. Type I interferonen activeren NK-cellen
, om met virus geïnfecteerde cellen te doden, waardoor virale replicatie en de verspreiding van
infecties worden voorkomen. Doden omvat de vorming van een synaps tussen NK-cellen en de met
virus geïnfecteerde doelcellen, deze synaps is de leiding waardoor dodelijke gifstoffen nauwkeurig
worden afgegeven. NK-cellen van vergelijkbare synapsen met residente macrofagen die resulteren in
hun wederzijdse activering en de secretie van interferon-γ door de NK-cellen. De meeste infecties die
een geïnduceerde aangeboren immuunrespons werven, worden beëindigd door zijn krachtige
afweermechanismen. De minderheid van infecties die in dit stadium niet worden opgelost, roept
vervolgens de adaptieve immuunrespons op. De interacties tussen de NK-cel en de dendritische cel
zijn betrokken bij deze beslissing.
Hoofdstuk 4:
IgG-antilichamen zijn gemaakt van 4 polypeptideketens – 2 identieke zware ketens en 2 identieke
lichte ketens. Elke keten heeft een V-gebied dat bijdraagt aan de antigeenbindende plaats en een C-
gebied dat in de zware keten het antilichaamisotype en zijn gespecialiseerde effectorfuncties
bepaalt. Het IgG-molecuul is Y-vormig, waarbij de steel en de armen vergelijkbare afmetingen
hebben en ten opzichte van elkaar kunnen buigen. Elke arm bevat een antigeenbindende plaats,
terwijl de stam bindingsplaatsen voor cellen en effectormoleculen bevat waarmee gebonden
antigeen uit het lichaam kunnen worden verwijderd. Immunoglobulineketens zijn opgebouwd uit een
reeks structureel verwante immunoglobulinedomeinen. Binnen het V-domein is
sequentievariabiliteit gelokaliseerd in 3 complementariteitsbepalende regio’s (CDR’s) die
overeenkomen met de 3 lussen die zijn geclusterd aan een uiteinde van het domein. In het
antilichaammolecuul vormen de CDR’s van de zware en lichte ketens een variabel oppervlak dat
antigeen bindt. Het type antigeen dat door een antilichaam wordt gebonden, hangt af van de vorm
van de antigeenbindende plaats: antigenen die kleine moleculen zijn, kunnen in diepe zakken worden
gebonden; lineaire epitopen van eiwitten of koolhydraten kunnen worden gebonden in kloven of
groeven; en de binding van conformationele epitopen van gevouwen eiwitten vindt plaats over een
uitgestrekt oppervlak. Monoklonale antilichamen zijn antilichamen van een enkele specificiteit die
zijn afgeleid van een kloon van identieke antilichaam producerende cellen, die worden gebruikt in
diagnostische tests en als therapeutische middelen.
In het menselijk genoom zijn de zware keten en lichte keten genen van immunoglobuline niet in staat
tot expressie te komen. Bij het ontwikkelen van B-cellen ondergaan de immunoglobulinegenen
echter structurele herschikkingen die hun expressie mogelijk maken. De V-domeinen van lichte en
zware ketens van immunoglobuline worden gecodeerd in respectievelijk 2 (V en J) of 3 (V, D en J)
verschillende soorten gen segmenten die door recombinatiereacties naast elkaar worden gebracht.
Een mechanisme dat bijdraagt aan de diversiteit in V-gebiedsequenties is de willekeurige combinatie
van verschillende V- en J-segmenten in genen van de lichte keten en van verschillende V-, D- en J-
segmenten in herschikte zware-ketengenen. Een tweede mechanisme is de introductie van extra
nucleotiden (P- en N-nucleotiden) op de kruispunten tussen gen segmenten tijdens het
recombinatieproces. Een derde mechanisme dat diversiteit creëert in de antigeen-bindende plaatsen
van antilichamen is de associatie van zware en lichte ketens in verschillende combinaties.
Herschikking van genen in een individuele B-cel wordt strikt gecontroleerd, zodat slechts 1 type
zware keten en 1 type lichte keten tot expressie worden gebracht, resulterend in een individuele B-
cel en zijn nageslacht dat alleen immunoglobuline met een enkele antigeenspecificiteit tot expressie
brengt. Een naive B-cel die nog nooit antigeen is tegengekomen, brengt alleen membraangebonden
immunoglobuline van de IgM- en IgD-klassen tot expressie. De μ en δ zware ketens worden