ADAPTIVE BRAIN
CHAPTER 1 INTRODUCTION QUESTIONS
Which of the following statements about the expression of genes in the nervous system is true?
There are tens of thousands of neuron-specific genes (i.e., genes that are not expressed outside the CNS).
Humans have three to four times more genes than mice have.
Every gene in the human genome is expressed in the CNS.
Most of the genes in the human genome are expressed in the CNS.
Humans have 100 times more genes than invertebrate animals such as Drosophila.
Which of the following is not considered to be a “model” organism?
Zebrafish
Fruit fly
The marine snail Aplysia
Mouse
The nematode C. elegans
Which of the following is a feature that distinguishes the four model organisms from other animals that have
been intensively studied by neuroscientists?
Nervous systems of substantial complexity
An extensive and interesting behavioral repertoire
All of the options
Ease of genetic analysis and manipulation
Specific neural structures or behaviors of interest
The scientist who shared the Nobel Prize with Camillo Golgi for his anatomical studies of the CNS was:
Allesandro Volta.
Luigi Galvani.
Santiago Ramón y Cajal.
Louis Pasteur.
Thomas Hodgkin.
Which technique first produced unequivocal support for the neuron doctrine of the nervous system (as opposed
to the reticular theory)?
Golgi stain (light microscopy)
Electron microscopy of nervous tissue
Acetylcholinesterase staining
EEG (electroencephalogram)
Extracellular electrical recordings
Which of the following statements about neural and glial cells is false?
Mitochondria are concentrated at presynaptic terminals.
Exocytosis and endocytosis are important for synaptic communication.
Glial cells can not rapidly transmit long-range electrical signals.
The endoplasmic reticulum is concentrated in axons.
A neuron that innervates (i.e., makes synaptic contact with) a large number of other neurons
represents convergent neural signaling.
must fire at very high frequencies to be useful.
represents divergent neural signaling.
can fire only at very low frequencies.
represents massive neural integration.
Which of the following is not an established role for glial cells?
Maintaining the ionic milieu surrounding nerve cells
Assisting synaptic transmission via neurotransmitter uptake
Hastening the propagation of neural impulses
Providing scaffolds that assist neural development
Integrating information to assist neural computation
Which of the following type of glial cell myelinates peripheral axons?
1
, Oligodendrocytes
Astrocytes
Schwann cells
Microglia
All of the above
The technique that first revealed the tremendous diversity of neuronal cell types (numbering in the hundreds or
thousands in vertebrate animals) is called:
the Nissl stain.
the Golgi stain.
cresyl violet staining.
fluorescence staining.
electron microscopy.
The type of nerve cell that synapses upon muscles is called a:
spinal interneuron.
afferent neuron.
dorsal root neuron.
cranial neuron.
motor neuron (or motoneuron).
Which of the following is an advantage that intracellular recordings have over extracellular recordings?
They can be used in many more parts of the nervous system.
All of the above
They can record from many neurons at once.
They are technically easier to obtain.
They can record synaptic and receptor potentials.
The set of neurons and small ganglia associated with the digestive tract is called the __________ nervous system.
Enteric
Peripheral
Parasympathetic
Sympathetic
Autonomic
Which of the following is not part of the brain?
Brainstem
Cerebellum
Spinal cord
Diencephalon
Cerebral hemispheres
Representation of which of the following is best accomplished using a topographic map?
Verbs and nouns
Episodic memory
Odors
The visual world
Objects
Antibody staining is used to
trace retrograde pathways.
visualize the distribution of specific proteins in the nervous system.
trace anterograde pathways.
identify neurons expressing specific genes.
reveal structural changes associated with experimental lesions.
Which of the following is not a true statement about a center-surround receptive field?
It is found only in primary sensory cortex.
It can involve an inhibitory response (e.g., to touch).
It is found only in primary sensory cortex.
It can be mapped by electrophysiological recording techniques.
It can involve an excitatory response (e.g., to touch).
The brain imaging technique that makes use of a narrow X-ray beam is called
fMRI
CT
2
, SPECT
MRI
PET
The structural brain imaging technique that relies on atoms behaving as small magnets is called
SPECT
CT
MRI
PET
fMRI
Cognitive neuroscience is concerned with
All of the above
mathematical ability.
language.
abstract thought.
emotions.
CHAPTER 23 CONSTRUCTION OF NEURAL CIRCUITS
Neuronen, gepolariseerde epitheelcellen, worden onderling verbonden om neurale circuits te vormen die de
hersenfunctie bemiddelen. De eerste stap in de ontwikkeling hangt af van cellulaire polarisatie, een proces dat
interacties weerspiegeld tussen eiwitten aanwezig op verschillende gebieden van het cytoskelet van een
neuron. De cellulaire polarisatie maakt onderscheidt tussen het apicale domein (axon) en het basale domein
(dendriet). De groei van neurieten uit het onrijpe neuron en de herverdeling van actine en microtubuli
hierover, zorgt voor het maken van een onderscheid.
PAR-eiwitten, aanwezig in de uiteinden van neurieten, hebben interactie met cytoskelet elementen en
signaalmoleculen. Wanneer de functie van PAR verstoord is, komt de specificatie van een enkel axon niet voor.
PAR-eiwitten spelen een rol in de ontwikkeling van neuronen en mechanismen die axonen en dendrieten
generen.
Als het axon is gespecificeerd, zal het navigeren om een geschikte postsynaptische partner te vinden. De
groeiconus is een gespecialiseerde structuur aan het uiteinde van een axon, die zeer beweeglijk is, en de
omgeving verkend waardoor de groeirichting van het axon bepaald kan worden. De groeiconus bestaat uit
lamellipodia en filopodia, die zich snel vormen en snel weer verdwijnen. De groeiconus is dus een tijdelijke
neuronale specialisatie, cruciaal voor de vorming van circuits.
Wanneer een pionier-axon zich in een nieuw gebied uitstrekt (nog niet eerder geïnnerveerd), zal de groeiconus
dramatisch van vorm veranderen. Het lamellipodia en filopodia breiden zich uit, om de groei nog meer te
sturen. Groeiconus veranderen altijd van vorm als ze kritieke punten bereiken.
De groeiconus motiliteit is de snelle, gecontroleerde herschikking van het cytoskelet. Het axon beweegt door
ATP-afhankelijke modificatie van actine filamenten en microtubuli. Actine is het primaire bestanddeel van
lamellipodia, en zorgt voor veranderingen hierin voor gerichte groei. Tubuline is het primaire bestanddeel van
microtubuli, en zorgt voor verlenging van het axon zelf. Het zorgt voor structurele integriteit en transport van
eiwitten.
De (de)polymerisatie van actine bepaalt de richting van de beweging van het axon, terwijl (de)polymerisatie
van tubuline stabiliteit oplevert. De polymerisatie wordt gereguleerd door eiwitten die binden aan actine of
tubuline, en vervolgens posttranslationele modificaties toe te passen. De actine-bindende eiwitten zijn
aanwezig in de groeiconus, om verankering van actinefilamenten te bevorderen. Dit is namelijk essentieel voor
de beweging van de groeiconus.
TRP kanalen zijn belangrijke mediatoren van actine en microtubuli dynamiek in het groeiende axon. Fluctuaties
van calcium blijken beslissingen over de groeirichting te beïnvloeden.
NIET-DIFFUNDEERBARE SIGNALEN VOOR AXONGELEIDING
3
,Specifieke signalen zorgen ervoor dat de groeiconus in een bepaalde richting beweegt. Deze moleculen,
geassocieerd met celadhesie, initiëren intracellulaire signalen die het actine of microtubuli of de genexpressie
kunnen beïnvloeden.
- De ECM celadhesiemoleculen en integrinereceptoren
Hieronder vallen de laminines, collagenen en fibronectines. Integrines binden specifiek aan deze ECM-
moleculen, wat leidt tot de stimulering van axongroei.
- Ca-onafhankelijke CAMS – homofiele binding activeert intracellulaire kinasen om cellulaire responsen te
initiëren
- Ca-afhankelijke cadherines – beïnvloeden de genexpressie via de APC/b-catenine route
- Efrin en EpH-receptor – herkent geschikte groeipaden en geschikte plaatsen voor synaptogenese, kan
zowel groeibevorderend als beperkend zijn
De CAMS en cadherines zijn aanwezig op groeiende axonen en omliggende cellen. Het unieke vermogen van
CAMS en cadherines om zowel te functioneren als zowel ligand als receptor is belangrijk voor herkenning
tussen axonen en specifieke targets.
CHEMOATTRACTIE EN CHEMOREPULSIE
Groeiconus zorgen voor het selectief navigeren naar een geschikte target. Chemorepulsie signalen zullen de
axongroei naar ongeschikte regio’s ontmoedigen, via de UNC5 receptor. Chemoattractie signalen worden
omgezet door moleculen zoals DCC.
Trofische moleculen zorgen voor de overleving en groei van neuronen, zodra een geschikt doelwit is
gecontacteerd. Netrines spelen hierbij een rol; ze gaan een interactie aan met het ECM om gerichte axon-groei
te beïnvloeden. Om veranderingen in de targetcel te stimuleren, moeten eiwitten met katalytische activiteit
een interactie aangaan met het cytoplasmatische domein. Bij afwezigheid van netrine zal dit leiden tot
ongecoördineerd gedrag; foutieve axons en misplaatste synapsen.
Rho/GAP-signaaleiwitten spelen een rol bij de laatste stap van netrine-signalering. Aangezien netrines
gelokaliseerd zijn op de vloerplaat van de neurale buis, zal mutatie van netrine het transport van axonen over
de middellijn verstoren. Als netrine axonen over de middellijn stuurt, kunnen ze niet meer teruggaan.
SLIT en de receptor ROBO zijn aanwezig bij de middellijn en beëindigen de gevoeligheid van het axon voor
netrine. Zo kan er geen crossing van een axon meer plaatsvinden, nadat het de middellijn heeft gepasseerd. Dit
is essentieel voor de constructie van paden in de hersenen.
Hiervoor moet een axon dus de juiste richting opgestuurd worden. Chemo repulsieve moleculen, naast SLIT en
ROBO, zijn:
- Myeline: reguleert axon-hergroei na letsel
- Semaforine: actief tijdens neurale ontwikkeling, voorkomt de uitbreiding van axonen. Semafoonsignalering
leidt tot veranderingen in de calciumconcentratie, waardoor intercellulaire kinasen en andere
signaalmoleculen geactiveerd worden om de groeiconus te modificeren.
SELECTIEVE SYNAPSVORMING
Als een axon zijn targetgebied heeft bereikt, moet er gekeken worden welke targetcellen moeten innerveren
uit verschillende potentiële synaptische partners. Dit proces vind plaats met een systeem van voorkeuren:
potentiële pre- en postsynaptische synapsen delen moleculen, die ze identificeren als potentiële locatie voor
het vormen van verbindingen. Als er geen specifieke affiniteit is, treden abnormale verbindingen op.
Adhesiemoleculen, naast dat ze een rol spelen bij axongeleiding, dragen bij aan identificatie en stabilisatie van
een synaptische plek op targetcellen.
Om pre- en postsynaptische uiteinden geschikt te maken voor synaptische communicaties, spelen verschillende
adhesiemoleculen een rol:
4
, Neuregulin 1 speelt een rol bij het initiëren van synaptogenese en expressie en lokalisatie van
postsynaptische receptoren. Nrg1 wordt gemaakt in presynaptische cellen en bindt aan de ErB-receptor
(aanwezig op ontwikkelende neuronen). Nrg1 wekt verhoogde synthese en insertie van
neurotransmitterreceptoren op de postsynaptische plek
Neurexinen is aanwezig op het presynaptisch membraan en bind aan neuroligine, aanwezig op het
postsynaptisch membraan. Naast het vermogen om de hechting tussen pre- en post te bevorderen, spelen
neurexinen een rol bij lokalisering van synaptic vesicles. Neuroligine kan interacteren met postsynaptische
eiwitten, om clustering van receptoren te bevorderen.
Alle ontwikkelende cellen bevatten neurexinen en neuroliginen; cruciaal voor connectiviteit. Dit verklaard
waarom cellen verbindingen leggen met ongebruikelijke doelwitten.
MECHANISMEN VAN SYNAPS SCHEIDING
De diversiteit van efrine speelt een rol bij de synaps eenvoud. Daarnaast is er sprake bij genen die coderen voor
adhesiemoleculen van alternatieve splicing, waardoor varianten van hetzelfde eiwit gemaakt worden. Als deze
varianten op verschillende pre- en postsynaptische terminals worden verdeeld, kan de connectiviteit verstoord
raken en clusteren dendrieten van soortgelijke cellen.
De proto-cadherines hebben ook te maken met de specificiteit van de synaps. Proto-cadherinen binden met
elkaar op tegengestelde cellen met variërende affiniteit, op basis van overeenkomst (hoge affiniteit) of
divergentie (lagere affiniteit).
REGULATIE VAN NEURONALE CONNECTIES DOOR TROFISCHE FACTOREN
Neuronen worden afhankelijk van de aanwezigheid van hun targets voor overleving, verdere groei en
differentiatie van axonen en dendrieten. De langdurige afhankelijkheid wordt ook wel trofische interactie
genoemd, gebaseerd op neurotrofe factoren die worden uitgescheiden in kleine hoeveelheden door het target.
Ze reguleren de groei, differentiatie en overleving van nabijgelegen cellen. Ze zijn uniek doordat hun expressie
beperkt is tot neuronen.
Waarom zijn ontwikkelende neuronen zo sterk afhankelijk van hun target? Dit heeft te maken met het
ontwikkelende zenuwstelsel en de daarmee samenhangende behoefte om het aantal neuronen af te stellen
met de grootte en functionele eisen van hun targets.
COMPETITIEVE INTERACTIE EN DE VORMING VAN NEURONALE VERBINDINGEN
Trofische interacties zorgen voor de vorming van synaptische verbindingen; ze verzekeren dat elke targetcel
geïnnerveerd wordt door het juiste aantal axonen. Polyneuronale innervatie is dat elke doelcel wordt
geïnnerveerd door axonen van verschillende neuronen. Hierdoor gaan de inputs verloren, wat synaps-
eliminatie wordt genoemd. Dit omvat vermindering van het aantal verschillende axonale invoer naar
targetcellen.
Eliminatie is een proces waarbij synapsen afkomstig van verschillende neuronen met elkaar concurreren om
eigendom van een targetcel. Deze concurrentie resulteert in intrekking van axonen.
Synaptische verbindingen garanderen dat elke targetcel wordt geïnnerveerd, door het juiste aantal ingangen.
Deze regulering van convergentie (aantal inputs naar een targetcel) en differentiatie (aantal verbindingen
gemaakt door een neuron) is het gevolg van trofische interacties.
Trofische interacties reguleren belangrijke stappen in de vorming van neurale circuits:
- Het overleven van subset van neuronen uit een aanzienlijk grote populatie
- Vorming en onderhoud van geschikte aantal verbindingen
- Uitwerking van axonen en dendrieten om deze verbindingen te ondersteunen
Neuronen zijn afhankelijk van trofische factoren voor de overleving van een geschikt aantal targetverbindingen.
Omdat targets in beperkte hoeveelheden de trofische factoren produceren, zijn de overleving en differentiatie
van neuronen onderhevig aan concurrentie om de beschikbare factor.
NFG is een neurotroof en zorgt voor de groei van neuronale processen; het wordt beschikbaar gesteld door
targets van zenuwcellen. De expressie en activiteit van NFG is beperkt tot neuronen. Neurotrofines worden
5
, gecodeerd door verschillende genen, en zijn hierdoor verschillend in specificiteit. NFG ondersteunt de
overleving van sympatische neuronen, BDNF van sensorische neuronen en NT-3 zorgt voor beide. NGF werkt
lokaal om de groei van neurieten te stimuleren, terwijl BDNF dit doet door het lokaal veranderen van
calciumsignalen.
NEUROTROFINE SIGNALERING
Neurotrofe factoren zijn belangrijk bij regulatie van neuronale groei en terugtrekking, synaps stabilisatie en
elimantie én celoverleving en dood. Ze binden aan meerdere targets om verschillende responses op te wekken.
Neurotrofines worden uitgescheiden in een onbewerkte vorm, die proteolytische splitsing ondergaat. TRK
receptoren hebben een hoge affiniteit voor de bewerkte vorm, terwijl P-75 receptoren een hoge affiniteit heeft
voor de onbewerkte vorm.
Neurotrofines spelen ook een rol bij de synaptische activiteit en plasticiteit. Dit doen ze door interactie via twee
receptoren: Trk receptor en P-75 receptor. TrkA is primair een receptor voor NGF, TrkB voor BDNF en TrkC voor
NT-3.
Trk-receptoren kunnen de functie van eiwitten veranderen via verschillende routes:
- Ras en Map kinasen: reguleert de uitgroei van neurieten
- Fosfolipiden: functie van bestaande eiwitten beïnvloeden of veranderingen in genexpressie
- PI3-kinase: activiteit van AKT reguleren, die celdood voorkomt of bevordert
P75-receptoren kunnen de functie van eiwitten veranderen via verschillende routes:
- Rho GTPases: reguleert uitgroei van neurieten
- Jun-transcriptiefactor: expressie van genen betrokken bij apoptose
- NF-KB: expressie van genen bevordert die invloed van neurotrofine bevordert
De diversiteit van neurale ontwikkeling komt tot stand door verschillende combinaties van neurotrofines, hun
receptoren en signaaltransductiemechanismen.
DEFECTEN IN SIGNAALTRANSDUCTIE
Defecten in de vroege begeleiding van axonen of trofische regulatie van synaptogenese zijn betrokken bij
degeneratieve aandoeningen, door gebrek aan geschikte trofische ondersteuning of door verkeerde
verbindingen.
6
