MOLECULAR PRINCIPLES OF BRAIN DISORDERS
Etiology of braindisorders
De volgende gedragskenmerken: impulsiviteit, stemming, sociaal gedrag en stressgevoeligheid
bepalen of iets een eigenschap of een disorder is. Elke eigenschap bestaat langs een spectrum.
Nature – Nurture discussie
In het verleden werd een ziekte te verklaard via het concept ‘koesteren’. Zo werd autisme gezien als
een koelkastmoeder en homoseksuelen als overdreven aanwezige moeder. Pas later werd de rol van
biologische factoren duidelijk. De tweedeling tussen nature-nurture moet doorbroken worden: De
hersenen staan in constante interactie met omgeving, maatschappij en cultuur via plasticiteit.
Hard reductionisme: ‘alle psychiatrische aandoeningen worden verklaard in termen van moleculaire
neurowetenschappen”.
De meeste braindisorders zijn complex en multifactorieel: hierbij spelen zowel genetische factoren
als omgevingsfactoren een rol, door invloed via stresssystemen en epigenetica.
Uit onderzoek naar tweelingen en adoptie is gebleken dat psychiatrische ziekten een hoge
erfelijkheid hebben. Het erfelijkheid-deel wordt verklaard door variantie in genetische factoren:
depressie 40-50%, ADHD 75% en autisme, bipolaire stoornis, schizofrenie rond 80%.
Genen en psychiatrie
De klassieke theorie beschrijft dat een abnormaal gen leidt tot een abnormaal genproduct, wat zorgt
voor een neuronaal defect en uiteindelijk een mentale ziekte. Maar: erfelijkheid is hier niet in
meegenomen. Daarom is er een nieuwe aanpak bedacht, de ‘endofenotype-aanpak’: een disorder
‘uitsplitten’ en risicogenen vinden die gelinked zijn aan een fragment (intermediairs). Endofenotypen
zijn meetbaar, erfelijk en nauw verbonden met de ziekte.
Mentale ziekte wordt veroorzaakt door meerdere kleine bijdragen van verschillende genen, die in
wisselwerking staan met stressoren uit de omgeving (complexe genetica). De risicofactoren neigen
naar ziekte, maar veroorzaken dit niet. Dit is ook van toepassing op hypertensie, obesitas, diabetes.
Het hebben van risicogenen is niet voldoende om psychische aandoeningen te veroorzaken:
meerdere genen hebben complementaire effecten en een ‘compenserend back-up systeem’. Genen
in combinatie met milieurisicofactoren (stress, virus of toxines) veroorzaken de ziekte.
- Biologisch endofenotype: schrik, informatieverwerking en activering bepaalde hersencircuits
- Symptoom/systeem endofenotypes: symptomen die geassocieerd worden met mentale disorder
zijn slapeloosheid, executive disfunctie, hallucinaties, slechte angstconditionering en anhedonia
Moleculaire afwijking (risicogen 1 of 2) leidt tot een veranderde enzymfunctie,
door overactivering van circuit A (biologisch endofenotype). Dit leidt tot een
enkel symptoom (executieve disfunctie). Een ander risicogen (3) leidt tot
hypofunctie van circuit B, en veroorzaakt symptoom endofenotype wanen.
Deze vormen samen het fenotype Schizofrenie (geen rekening met
milieufactoren).
1
,Psychopathology and braincircuits
Psychiatrische symptomen zijn gekoppeld aan slecht functionerende specifieke hersencircuits. Genen
én milieurisicofactoren werken samen om inefficiënte informatieverwerking in neuronale circuits te
produceren. Dit leidt tot een specifiek endofenotype, en deze symptomen samen vormen de ziekte.
Environmental factors Slechte ouderlijke zorg
Geboorte complicaties Infecties, gifstoffen, drugsgebruik
Perinatale voedingstekorten Hersentrauma
Maternale scheiding Stressvolle gebeurtenissen in het leven
Misbruik: seksueel, fysiek of Lage SES, armoede
emotioneel Maternale stress tijdens zwangerschap
Verwaarlozing Maternale voedingstekorten
Positie in minderheidsgroep Gebruik van tabak, alcohol en medicatie
Stresssysteem
- Snel werkende route: adrenaline
- Langzaam werkende route: cortisol (endocrien systeem)
De hypothalamus-hypofyse bijnier (HPA) speelt een rol bij de
stressrespons. Neuronen in de hypothalamus geven CH en AVP
vrij: dit veroorzaakt secretie van ACTH uit de hypofyse, wat leidt
tot de productie van glucocorticoïden door de bijnierschors.
Daarnaast geeft de bijniermerg catecholamines af. Het
reactievermogen van de HPA-as op stress wordt gedeeltelijk
bepaald door het vermogen van glucocorticoïden om ACTH- en
CRH-afgifte te reguleren door binding aan twee corticosteroïdreceptoren, de glucocorticoïdereceptor
(GR) en de mineralocorticoïdereceptor (MR). Na activering wordt de HPA-as uitgeschakeld.
Aanhoudende hoge niveau’s van cortisol is schadelijk, en leidt tot hypertensie, immunosuppressie,
hart- en vaatziekten, structurele effecten op hippocampus &amygdala en verhoogde kans op psycho-
pathologie. Levensstress leidt tot overactieve HPA-as: minder GR = minder negatieve feedback
Dit systeem wordt uitgeschakeld via een negatieve feedback loop, aanwezig in de hypothalamus,
hypofyse en hippocampus. Het schakelt de productie uit van CRH en ACTH. De hoeveelheid
cortisolreceptoren (GR's) kan variëren tussen individuen omdat het een eiwit is en wordt gecodeerd
door het DNA. Een gezond stresssysteem (HPA-as) is omvat veel hersenschorsol-receptoren.
Unraveling the chromosome
Epigenetische veranderingen ontstaan door genen ‘aan’ of ‘uit’ te zetten, bijvoorbeeld door coating,
wat invloed heeft op de genexpressie. Het tast daarentegen niet de genetische code aan.
Moleculaire neurowetenschappelijke basis van ouderlijke zorg vroeg in het leven
Opvoeding kan de ontwikkeling en geestelijke gezondheid van kind beïnvloeden
Ouderlijke zorg leidt tot toename van serotonine, die bindt aan 5-HT7-receptor
(GPCR) en verhoogd niveau’s van cAMP. CBP maakt NGFIA mogelijk door te binden
aan het 17-promotorgebied van DNA. Dit leidt tot expressie van cortisol-receptor:
‘uit’-knop van negatieve feedback van cortisol-stressysteem. Dit leidt tot laag
corticosteronniveau, lage angst en hoge ouderlijke verzorging.
Slechte ouderlijke zorgt leidt tot methylering van het promotorgebied, waardoor
NGFIA niet kan binden: hierdoor minder expressie van cortisol-receptoren én dus
geen negatieve feedback van het stresssysteem. Er is meer stress, wat zorgt voor
hoge corticosteronspiegels, hoge angst en lage ouderlijke verzorging.
2
, Depression
1. Depressieve of prikkelbare stemming 6. Vermoeidheid of verlies van energie
2. Verminderde interesse in plezierige activiteiten 7. Gevoelens van waardeloosheid of buitensporige schuld
3. Aanzienlijke gewichtstoename of -verlies 8. Verminderd vermogen om te denken of zich te concentreren
4. Slapeloosheid of hypersomnie 9. Terugkerende gedachten aan dood of zelfmoord.
5. Psychomotorische agitatie of retardatie
Depressie komt voor bij 10-20%, maar voornamelijk bij vrouwen. Het zit in de top 10 van meest
veroorzaakte sterfte en morbiditeit: het leidt tot indirecte kosten (ziektedagen, werkloosheid en
zelfmoordpoging). Depressie komt voor met angst, ADHD, verslaving en psychiatrische stoornissen.
Levensstijlziekte (lange levensduur of ziekte van beschaving) neemt toe naarmate landen meer
geïndustrialiseerd raken en mensen langer leven. Depressie is geen levensstijlziekte: wel een variatie
in depressie prevalentie, maar niet gerelateerd aan sociaal-demografische variabelen.
Depressie ontstaat door een combinatie van symptomen (heterogeniteit): de diagnose is vrij variabel.
Er is geen duidelijk onderscheid te maken tussen mensen met depressie of mensen die het lastig
hebben. Diagnostische categorieën zijn gebaseerd op verbale informatie.
Simplistisch paradigma: monoamine-hypothese waarbij geneesmiddelen die op serotonine-
adrenaline routes werken symptomen snel verlichten
Nieuw paradigma: depressie is gekoppeld aan slecht functionerende hersencircuits. Genen en
omgevingsfactoren werken samen om inefficiënte informatiewerking te produceren.
Overactieve amygdala Overactieve HPA-as
Verlaagde niveau’s BDNF Verlaagd hippocampaal volume
Verminderde activiteit PFC
Depressie wordt gekenmerkt door toegenomen emotionele reactiviteit (amygdala), verlaagde DL-PFC
activiteit als reactie op cognitieve taken maar geen prestatietekorten.
Positief, negatief of neutraal woorden tegen depressieve mensen laten een grotere en
overactieve amygdala zien en verminderde activiteit van prefrontale cortex: als de
prefrontale cortex minder actief is, is de amygdala actiever.
Hippocampaal volume
Sommige onderzoeken vonden een verminderd hippocampaal volume bij patiënten met MDD, wat
een risicofactor is voor depressie (kwetsbaarheidsmarkering). Langdurig
antidepressivumgebruik kan het hippocampale volume beïnvloeden, maar kwetsbaarheid
blijft gelijk. Hippocampale veranderingen kunnen afhankelijk zijn van de gemoedstoestand
of behandeling.
Vermindering van het volume PFC & hippocampus door:
1. Verlies van volume neuronen: dendritische atrofie, wervelkolomverlies, minder synapsen
2. Verlies van aantal neuronen: remming neurogenese (in hippocampus)
Depressie leidt tot overactivatie van de HPA-as, wat leidt tot verhoogde concentraties van
cortisol én CRH in de hersenen. Dit zal leiden tot verminderde cortisol receptoren,
waardoor de negatieve feedbackloop het stresssysteem niet kan stopzetten. De
normalisatie van de HPA-as is noodzakelijk voor stabiele remissie van symptomen (door
verhoging van genexpressie van GC-R).
3
