ONCOLOGIE DEELTOETS 2
CHAPTER 10 ANGIOGENESE
Tentamenvraag
Tijdens angiogenese prolifereren en migreren endotheelcellen in de richting van een pro-angiogeen signaal.
JUIST/ONJUIST
A. HIF1a wordt gedegradeerd.
B. HIF1a wordt geubiquitineerd.
C. HIF1a wordt gehydroxyleerd.
Angiogenese is de groei van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten.
Bloedvaten zijn de biologische infrastructuur voor het transport van moleculen en cellen, waaronder zuurstof,
nutriënten, afvalastoffen, immuuncellen en bloedplaatjes.
Bouwen van de bloedvaten
• Vasculogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten uit precursor cellen (angioblasten)
• Vasculair remodeling is adaptatie en maturatie van primitieve bloedvaten (specialisatie)
• Arteriogenese is vergroten van diameter van bestaande arteriële
• Angiogenese – formatie van nieuwe bloedvaten uit bestaande
Endotheelcellen (angioblasten) zijn de belangrijkste cellen die rol spelen bij angiogenese. Bloedvaten zijn aan
de binnenkant bedekt met endotheelcellen. Functie van endotheelcellen:
➢ Transport van moleculen over de bloedvatwand (zuurstof, nutriënten)
➢ Stollingssysteem initiëren en reguleren
➢ Selectie van witte bloedcellen voor immuunreacties
➢ Formatie van nieuwe bloedvaten
Angiogenese
Angiogenese is een ingewikkeld proces en endotheelcellen moeten allerlei stappen doorlopen om een
functioneel nieuw bloedvat te maken. Het begint met een quiescent bloedvat: rustend capillair met
basaalmembraan en steuncellen. Bij een signaal voor het vormen van nieuw bloedvat raken endotheelcellen
actief. Dit leidt tot vaatdilatatie, waarbij steuncellen loslaten en enzymen ervoor zorgen dat het
basaalmembraan en extracellulaire matrix afgebroken worden. Dit gebeurd zodat de endotheelcellen
makkelijker kunnen bewegen richting het signaal (waar nieuwe bloedvat gevormd moeten worden). Na
activatie van endotheelcellen, gaan ze migreren en proliferen en vormen een klein vaatje. Dit vaatje komt een
ander vormend vaatje tegen, en ze gaan fuseren. Hierdoor vindt lumenformatie, basaalmembraanformatie en
pericyt aantrekking plaats. Hierdoor vindt vaat maturatie plaats.
Angiogenese in fysiologie en pathologie
Waarom zou er een proces nodig zijn waarbij nieuwe bloedvaten gevormd moeten worden? Zwangerschap of
embryogenese | Wondheling | Inflammatie
Daarnaast speelt angiogenese rol bij ziekten → Cardiovasculaire ziekten | Inflammatoire | Kanker
Bij hart- en vaatziekten worden bij stolsels nieuwe bloedvaten aangelegd, anders zou het problemen
opleveren.
,Angiogenese in kanker
Tumorweefsel (zowel primair als metastaserend) heeft bloedvaten nodig om te groeien. Dit leidt tot vorming
van chaotische bloedvaten.
Tumor kan moleculen uitscheiden, soluble factoren, die angiogenese bevorderen en ervoor zorgen dat
bloedvaten in de omgeving richting de tumor moeten groeien. Als dit zo is, zou je angiogenese kunnen remmen
en tumorgroei dus ook. Tumor angiogenese is dus een target van kankertherapie.
Angiogenese balans
Angiogenese wordt geregeld door vele moleculen, zowel stimulerend als remmend. In normale situatie is er
een dormant tumor; de weegschaal is in balans. Dus netto gebeurd er niks. Op het moment dat balans
verstoord raakt, in angiogenic tumoren, is er meer stimulatie dan remming. Deze tumorcellen zijn in staat om
bloedvaten aan te trekken en vervolgens, door voldoende zuurstof en nutriënt toevoer, te groeien en te
metastaseren door aansluiting op bloedvatcirculatie.
Tumor gaat van dormant naar angiogenisch over, door de angiogenic switch. De tumor is dan in staat om pro-
angiogene signalen te produceren.
De balans kan verstoord raken door de tumorcellen zelf of door aantrekking van niet-transformerende cellen,
die pro-oncogene moleculen, zoals pro-angiogenese moleculen, kunnen uitscheiden.
Angioregulatoire factoren
Angiostatine – plasminogeen
Remmers van angiogenese zijn vaak fragmenten van matrix eiwitten. Als de Endostatine – collageen
angiogenese start, breken enzymen de extracellulaire matrix af. Hierdoor ontstaan Tumstatine – collageen
stukjes matrix, die weer gebruikt worden als remmer van de angiogenese. Anastelline – fibronectine
Platelet factor IV
Stimulatoren van de angiogenese → Thrombospondine I en II
Vasculaire endotheel groeifactor A (VEGF-A)
VEGF is de key regulator, betrokken bij stimulatie van angiogenese. VEGF is een EGF
homodimeer (heparin-binding glycoprotein) die tot overexpressie wordt gebracht Fibroblast GF (FGF)
bij tumorcellen. Het kan binden aan de VEGF receptor op endotheelcellen, Hepatocyt GF
waardoor de endotheelcellen geactiveerd raken. Placenta GF
Platelet derived GF
VEGF is een onderdeel van de VEGFR familie (complex). Voor angiogenese is VEGF- Vasculair endotheel groeif
A, die bindt aan VEGF receptor II, de belangrijkste pathway. Dit heeft invloed op de factor (VEGF) !!!
proliferatie, migratie, permeabiliteit en overleving van bloedvaten. VEGF receptor
III speelt meer een rol in de lymfe angiogenese
Afhankelijk van welke receptor, en welk VEGF aanwezig is, kunnen er processen gestimuleerd worden die rol
spelen bij angiogenese.
VEGF signalering (10.3)
Als VEGF dimeer bindt aan receptoren, krijg je fosforylatie van de kinase domeinen aan de intracellulaire kant.
Dit trekt andere eiwitten aan, die ook gefosforyleerd worden – zo kan je signalerende pathways aanzetten →
• Kinase pathway – eiwitten die proliferatie en migratie stimuleren
• AKT pathway – remmen van apoptose en verhoogde vasculaire permeabiliteit
VEGF receptor activatie leidt ertoe dat endotheelcel de specifieke functies krijgt voor angiogenese.
Endotheelcellen krijgen ook verschillende functies →
➢ TIP cel – cel die bovenop zit en richting bepaalt waar deze heen moet (migratie)
➢ Stalk cel – de proliferatieve endotheelcel (groei bloedvat)
Daarnaast is de phalanx cel de rustende endotheelcellen, niet betrokken bij angiogenese.
,TIP en STALK bepalen de richting en groei van bloedvaten. Ook hierbij speelt VEGF een rol: het gradiënt van
VEGF bepaalt het fenotype van de endotheelcel.
Tumoren scheiden VEGF uit, waardoor er een gradiënt ontstaat. Naarmate je verder
het weefsel ingaat, wordt het gradiënt lager. Het gradiënt komt endotheelcellen tegen,
die worden geactiveerd om een angiogene actieve endotheelcel te worden. Cellen die
het dichts bij de tumor zitten worden, door hoge VEGF concentratie, een TIP cel.
Dit mechanisme gaat met behulp van VEGF/DLL4/ notch signalering, die het fenotype
van de endotheelcel bepaalt. De TIP cellen geven DLL4 af, wat bindt aan de NOTCH
receptor op onderliggende endotheelcellen. Deze krijgen het signaal dat ze Stalkcellen
moeten worden. De TIP cel die kan er dus voor zorgen dat de rest van de
endotheelcellen starkcellen worden. Je kunt wisselen van fenotype, afhankelijk van het
VEGF gradiënt.
De stalkcellen brengen vervolgens VEGF-1 tot expressie, ipv VEGF-2 receptor. Hierna groeit het bloedvat in
richting van VEGF gradiënt.
Wat drijft de VEGF expressie? 10.5
De driving force, zuurstoftekort (hypoxie), is de drijvende kracht bij angiogenese. Als een tumor groeit, heeft
het meer zuurstof nodig. Hierdoor ontstaat hypoxie, waarbij cellen de hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1 alfa)
produceren. Dit leidt tot afgifte van groeifactoren, waaronder VEGF, in cellen. Dit activeert de angiogense
switch: hierdoor krijg je bloedvatgroei richting de tumor.
Onder normale zuurstofspanning zorgen enzymen, prolylhydroxylase, ervoor dat HIF-1 gehydroxyleerd wordt.
Vervolgens worden eiwitten aangetrokken, wat leidt tot ubiquinatie van HIF-1, waardoor het wordt
afgebroken. Hif-1 is dus normaal niet actief.
Bij te weinig zuurstof wordt HIF1 niet gehydroxyleerd, niet geubiquitineerd worden en dus niet afgebroken.
HIF1 kan nu een complex vormen, waardoor het als transcriptiefactor kan functioneren: voor het aanzetten van
VEGF signalering.
Tumorangiogenese loopt niet optimaal. Een tumorvaatbed is ongestructureerd, chaotisch, immatuur, lekking
en irregulaire flow.
Tumor probeert via angiogenese het zuurstoftekort op te lossen, maar door het onregelmatige vaatbed krijg je
juist continue hypoxie. Je blijft dus angiogenese induceren. Hierdoor krijg je dat angiogene vaten in een
tumorvaatstelsel vaak speciale kenmerken krijgen. Deze kenmerken kunnen herkend en gebruikt worden voor
therapie.
Therapie strategie
Angiogenese remmers zijn bekend, maar toch weet de tumor manieren om te ontsnappen aan de anti-
angiogenese therapieën, zoals VEGF remmer.
➢ Cel activatie – VEGF targeted therapie
VEGF wat geproduceerd wordt, wegvangen (scavengers) voordat het bij de receptor komt, zodat deze niet
geactiveerd wordt en angiogenese niet gestart wordt. Anti-VEGF antilichaam / VEGFR
VEGF receptor antagonist - remmer op receptor, zodat VEGF niet kan binden. Anti-VEGF antilichaam
VEGF receptor blokkers – remmen van kinase domeinen op receptoren, waardoor geen signalering ontstaat.
Tyrosine Kinase Inhibitor
➢ Bloedvat targeting – verwijderen van bestaande bloedvaten
Tumorcellen die bloedvaten maken onderscheiden zich van normale bloedvaten. Dit zou je gebruiken om
bloedvat structuur in tumor te vernietigen.Maar is moeilijk om alleen tumorbloedvaten te targeten.
, Er zijn tumor endotheel markers (TEM) ontdekt, die specifiek zijn voor alleen tumorbloedvaten →
• Endotheelcellen in tumoren schijnen meer vimentine af te geven. Anti-vimentine antilichamen kunnen
tumorgroei remmen, door minder bloedvaten in tumor
• Galectine 1 – actieve endotheelcellen maken hier meer van. Door dit te targeten en uitzetten, kunnen
vaten niet meer groeien en de tumor dus ook niet.
Deze markers kun je gebruiken voor behandeling (targeted therapy).
Mechanismen van tumor vascularisatie
➢ Groeifactor redundancy – tumoren kunnen andere groeifactoren gebruiken dan VEGF
➢ Recruitment van beenmerg afkomstige cellen – beenmergcellen worden tumor ingelokt en helpen bij de
angiogenese (groei tumor)
o Myeloïd afkomstige cellen – angiogene factoren tot expressie brengen wat leidt tot
angiogenese en angiogeen fenotype
o Endothele progenitor cellen – bloedvatvorming via vasculogenese
➢ Bloedvat stabilisatie door lokale stromal cellen
➢ Verhoogde invasiviteit en metastase
➢ Bloedvat coöptie en vasculogene mimicry
Vessel cooptie - Tumorcellen gaan langs bestaande bloedvaten groeien.
Mimicry – tumorcellen passen aan, zodat ze een endotheelachtig fenotype kunnen aannemen, en dus de rol
van de endotheelcellen gaan overnemen. Hierdoor kan de tumor zelf bloedvaten aantrekken en een vasculaire
structuur in tumor genereren.
Deze mechanismen zijn minder gevoelig of ongevoelig voor angiostatische drugs.
CHAPTER 11 NUTRIËNTEN, HORMONEN EN GEN -INTERACTIES
Ontstaan van verschillende soorten kanker wordt beïnvloedt door voeding en levensstijl.
Calorie inname heeft invloed op metabole processen, die effect hebben op moleculaire en cellulaire
veranderingen, wat leidt tot de incidentie van kanker.
Relatie tussen voeding en kanker !
Slechte voedselinname en te weinig fysieke activiteit kunnen leiden tot obesitas en kanker. Er is dus associatie
tussen obesitas en het voorkomen van kanker. Er zijn 4 obesitas gerelateerde mechanismen, die bijdragen aan
kanker →
• Insuline/IGF factor zijn tumor bevorderende factoren (proliferatie)
• Geslachtshormonen (in vetweefsel zit arometase activiteit, waarin androgenen worden omgezet in
oestrogenen). Dit leidt tot ontstaan van bepaalde soorten kanker
• Adipokines – vetweefsel heeft adipokines, verhoogde inflammatiefactoren
Veel kanker niet ontdekt bij mensen die te zwaar zijn, doordat onderzoek moeilijk is. Kans op ontdekking werd
bij dikkere vrouwen uitgesteld, waardoor de prognose hier slechter was.
Maar wat maakt voeding belangrijk voor het ontstaan van kanker?
Bij voeding heb je beschermende factoren en tumor bevorderende factoren. Het gaat om balans.
Onderzoek naar voeding in kanker is erg lastig: ontstaan van kanker duurt lang en er kan sprake zijn van reverse
causality. Tumor heeft effect op voedingsstatus: veel mensen vallen af. Dus bij onderzoek moet er rekening
worden gehouden dat kanker ook leidt tot het veroorzaken van verschillen.
