HOORCOLLEGES
Hoorcollege 1 - Introductie
Geneesmiddel
-Definitie
Farmacologisch actieve stof (API).
-Vraagstelling
o Welke API ga je gebruiken. Niet bij elke API alle toedieningsvormen mogelijk en elke
API heeft andere therapeutische, chemische, fysische en kinetische eigenschappen.
Toedieningsvorm.
-Vraagstelling
o Welke toedieningsvorm is gewenst (e.g. last met slikken geen tablet).
Verpakking.
Aangetoonde werkzaamheid.
-Kenmerken
Keuze baseer je op verschillende parameters.
-Parameters
o De gebruiker/patiënt.
-Kenmerken
Leeftijd (e.g. dosering, metabolisme, handigheid).
Ziekten of andere beperkingen.
Rassen m.b.t. polymorfisme (e.g. CYP2D6 rapid/poor).
Geslacht (e.g. CYP3A4 wordt sterker tot expressie gebracht bij vrouwen).
Leefgewoonten.
o API.
o Toedieningsvorm.
-Voorbeeld
Tablet.
-Eisen
» Mechanische sterkte (e.g. breukvastheid, slijtvastheid).
» Doseernauwkeurigheid (e.g. uniformiteit van massa, uniformiteit van
gehalte).
» Farmaceutische beschikbaarheid (e.g. desintegratie tijd, dissolutie
snelheid).
» Stabiliteit.
o Kinetische eigenschappen API en toedieningsvorm.
-Voorbeeld
Gevriesdroogde tabletten.
-Eigenschappen
» Poreus en kwetsbaar.
» Vochtgevoelig Aluminium met dubbele foil.
» Conserveermiddelen.
Drug substance (DS) = De actieve stof.
Drug product (DP) = Formulering + primaire verpakking.
Biofarmacie = De studie van de fysische en chemische eigenschappen van geneesmiddelen en hun
juiste dosering in relatie tot het begin, de duur en de intensiteit van de werking van geneesmiddelen.
-Kenmerken
, Beschikbaarheid = De stof ‘beschikbaar’ na oplossen en na de passage van membranen en
lever.
Hoe krijgen we de stof op de juiste plaats in het lichaam, in de juiste concentratie gedurende
de juiste tijdsduur?
-Vraagstelling
a. Lost de stof voldoende op (oplosbaarheid).
-Kenmerken
Oplosbaarheid gerelateerd aan maag-/darminhoud (ca. 250 mL).
Wanneer dosering oplosbaar is in dit volume, dan is de stof goed oplosbaar.
Slecht oplosbare geneesmiddelen kun je het beste met voedsel innemen
Meer vloeistof in maag.
Adequate oplosbaarheid is afhankelijk van de oplosbaarheid van de stof, de
dosis en het volume waarin de stof wordt opgelost.
In het geval van een zuur: Hogere pH dan pKa Deprotoneren van stof
stof verkrijgt negatieve lading wordt hierdoor beter oplosbaar.
-Verbetering
Zoutvormen.
Kristallen.
Amorfe formaties.
Bijstellen van pH.
Surfactants.
b. Passeert de stof membranen (permeabiliteit).
-Kenmerken
Goed permeabel als er een ongeveer gelijk aantal hydrofobe als hydrofiele
atomen/verbindingen aanwezig zijn in het molecuul.
-Lipinski rule of 5 geen opname als
Meer dan 5 H-N of H-O verbindingen.
Moleculaire massa boven de 500 dalton.
-Eigenschappen
» Grootte, straal van het deeltje is het belangrijkste, diffusiecoëfficiënt is
afhankelijk van de straal van het molecuul. Daarin zit natuurlijk weer
verschil in een lang molecuul t.o.v. een breed molecuul.
Clog(P) boven de 5. Zegt iets over hoe lipofiel een stof is. Hoe groter het
getal, hoe lipofieler de stof. Hij zal dus dan ook kunnen gaan accumuleren in
bijvoorbeeld vetweefsel.
Som van N- en O-atomen boven de 10.
c. First-pass metabolisme?
-Kenmerken
De concentratie van een geneesmiddel wordt hierdoor sterk
teruggedrongen voordat het de systemische circulatie bereikt.
Gerelateerd aan de lever en darm.
d. Farmacokinetiek.
BCS = Classificatie van geneesmiddelen op basis van de oplosbaarheid en permeabiliteit.
-Classificatie
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit
1 Goed Goed
2 Slecht Goed
3 Goed Slecht
4 Slecht Slecht
Bio-equivalentie
-Kenmerken
De snelheid en mate van absorptie moeten gelijk zijn om te worden gemeten als de Tmax en
Cmax van de plasma-concentratiecurve.
Wanneer twee geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof (API) met elkaar worden
vergeleken.
Twee geneesmiddelen die bio-equivalent zijn hebben een sterk vergelijkbare farmacologische,
immunologische of metabolische werking en geven vergelijkbare risico’s op bijwerkingen.
, Om dit te bepalen worden op verschillende momenten bloedmonsters genomen waarin het
gehalte van de API wordt bepaald.
Hoorcollege 2 - Preformuleren en Hulpstoffen
Formuleren = De verwerking van een farmacon in een toedieningsvorm (=geneesmiddel) op een
verantwoorde wijze.
-Kenmerken
De keuze van de juiste hulpstoffen samen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste wijze
(fysische/chemische processen) in een bepaalde toedieningsvorm, zodat het uiteindelijke
product aan de (kwaliteits)eisen zal voldoen.
Richtlijnen etc. zijn te vinden in de FNA en LNA.
-Aspecten
Chemisch (e.g. compatibiliteit, hydrolyse, zuur/base).
Fysisch (e.g. randhoek, pKa, oplosbaarheid, log P, deeltjesgrootte).
Smaak.
-Keuzes maken
Hoe kies je de juiste hulpstof(fen) en het farmacon? Handbook of Pharmaceutical
Excipients.
-Specificaties
o Dosering Hogere dosering, vaak lastig mengen (Informatorium Medicamentorum).
o Toxiciteit/bijwerkingen NSAIDs irriteren vaak de maag, dus misschien
maagsapresistente coating.
o Halfwaardetijd-doseringsinterval.
o Duur van de therapie, afleverhoeveelheid, chargegrootte Zetpillen zijn een beetje
irriterend, dus voor chronisch niet ideaal.
o Doelgroep Kunnen verpakkingen bv. wel of niet gemakkelijk worden opengemaakt.
o Maximaal toelaatbare hoeveelheden Veel van sommige stoffen ga je aan de
diarree.
o Veiligheid tijdens de bereiding.
o Therapeutische interactie met het farmacon.
-Oplossing
o Hangt af van de therapeutische, fysische en chemische specificaties van zowel het
farmacon als de hulpstoffen. Hoe meer kennis je hebt, hoe meer mogelijkheden.
-Processen
Oplossen van stoffen.
Mengen van poeders/granules.
Bevochtiging.
Emulgeren.
Solubiliseren.
Suspenderen.
Toedieningsvormen
-Kenmerken
Staan beschreven in de Europian Pharmacopoeia.
-Eigenschappen
o Eerst uitgaande van de Europese versie, daarna de B.P. USP JP.
o Gebruik je voor specificaties van de toedieningsvormen, eisen en testen.
-Voorbeeld
o Fase separatie mag voorkomen bij emulsies, maar moeten gemakkelijk opnieuw
gemengd kunnen worden bij schudden.
o Staat wel informatie in over tetracycline en oogdruppels, maar niet over tetracycline
oogdruppels (staat wel in de B.P.).
Het product bevat een farmacon en verschillende hulpstoffen. Aan dit product worden eisen
gesteld welke staan opgesteld in het Europian Pharmacopoeia en in het wetboek (i.e. regeling
eisen farmaceutische preparaten).
, Europese/Britse Pharmacopoeia (EP/BP)
-Kenmerken
Voor specificaties van toedieningsvormen, eisen en testen.
-Eisen
o Uniformity of dosage units (hierbij wordt ook gekeken naar declaratie).
o Uniformity of content.
o Uniformity of mass.
o Hoeveel water mag de grondstof bevatten.
o Wel of niet oplosbaar in specifieke stof.
o Desintegratietest = ‘Opbreken’ van dosis in gelijke granules.
o Dissolutietest = Oplossen van farmacon. In dit geval geen desintegratietest.
KNMP
-Onderverdeling
Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA).
-Eigenschappen
o Receptuur.
o Bereiding (specifiek middel; e.g. fenytoïnesuspensie).
o Bewaring.
o Kwaliteitseisen.
Grondstoffen.
-Eigenschappen
o Stofeigenschappen (e.g. pKa, partitiecoëfficiënt (logP), oplosbaarheid).
Informatorium Medicamentorum.
-Eigenschappen
o Toepassing geneesmiddel.
o Dosering.
o Kinetiek.
o Structuurformule.
LNA-procedures bereiding.
-Eigenschappen
o Bereiding specifieke toedieningsvorm (e.g. capsules).
o Eindcontroles.
o Capsulematen.
Clarke’s analysis of drugs and poisons
-Kenmerken
Structuurformule.
Molecuulmassa.
pKa.
Log(P).
UV-spectrum (waarbij ook piek max en A11).
Retentietijd.
Hulpstoffen en farmacon
-Fysisch/chemische specificaties
Organoleptische eigenschappen = Met je zintuigen waar te nemen.
-Kenmerken
o Kleur, geur, smaak.
o Vooral van belang bij smaakcorrectie.
Deeltjesgrootte en vorm.
-Onderverdeling
o Kleine deeltjes.
-Kenmerken
Groot specifiek oppervlak (adsorptie).
Makkelijke agglomeratie.
Stromen moeilijk.
Oplossnelheid groter.
