Milieu en gezondheid
HC 1, 5-2
Introductie
- In China worden de meeste chemicaliën geproduceerd.
- De meeste chemicaliën zijn nodig voor rubber en plastic.
- Eten van producten uit blik zorgt voor een toename van BPA in het lichaam.
- Vegetariërs hebben hogere waardes van pesticiden in hun bloed.
Chemische stoffen zijn overal, aanwezigheid van veel stoffen kan bij kinderen worden aangetoond.
- Aanwezigheid van stoffen resulteert niet automatisch in ziekte.
- Van bepaalde stoffen, zoals metalen, is bekend dat ze schadelijk zijn voor de gezondheid.
- Chemische stoffen kunnen ook worden gebruikt om de gezondheid te bevorderen.
- Maar: een associatie tussen blootstelling en gezondheid is niet noodzakelijk een causaal verband.
- En: een klein effect op de populatie kan grote gevolgen hebben.
Schade aan het individu: toxicologie en mechanismen -> HC 1-6, WG 2-5 & PR
Schade aan de populatie: epidemiologie -> HC 7, 8 en 11, WG 6 en 7
Beleid, stakeholders, DPSEEA model -> HC 9 en 10, WG 8-10
,Milieu en gezondheid
HC 2, 5-2
Dose response en risk assessment (Toxicologie & risico beoordeling)
Toxicologie & risico beoordeling
Chemische stoffen, biociden, pesticiden in huishoudartikelen, cosmetica, voeding en drinkwater,
voedingsadditieven, medicijnen, etc.
Risico analyse, doel hiervan: - Risico-baten afweging
- Risico waarden vaststellen
- Prioritering
- Risico monitoring
Risico voor mens, dier en milieu
- Risico beoordeling (wetenschappelijke basis) -> karakteriseren van hazard, blootstelling en risico.
- Risico management (beleidsmatige afweging) -> selecteren en implementeren van beperkende
maatregelen.
- Risico communicatie -> interactieve uitwisseling van informatie en meningen over risico.
Toxicology
Toxicologie -> bestudeert schadelijke effecten van een biologische, fysische of chemische agentia op een
- voorwaarde: het effect van de blootstelling aan het organisme moet schadelijk zijn. organisme.
Toxicologie -> schadelijke effect op levende organismen.
- begrijpen waarom en hoe agentia toxisch kunnen zijn?
Farmacologie -> gunstige effecten van agentia op levende organismen.
Risico beoordeling -> kwantitatieve schatting van mogelijk effect op gezondheid door blootstelling.
- mechanisme toxicologie (cellulair, biochemisch, moleculaire mechanismes -> translatie en sensitiviteit)
- beschrijvende toxicologie (beleidsmakers)
- regulatoire toxicologie (waar zijn de waardes veilig)
-> risico assesment
- Toxicologie heeft een grote impact op de maatschappij via economische en politieke aspecten,
want het vereist ethische standaarden.
Toxicologische risicobeoordeling:
1. Vaststellen van de blootstelling.
2. Identificatie van intrinsieke gevaarlijke eigenschap -> hazard
3. Karaktersering eigenschap (dosis-effect)
4. Vasstellen van het risico.
-> hazard x blootstelling = risico
Hazard v srisk
- Hazard -> intrinsieke eigenschap van een stof.
- Risk -> waarschijnlijkheid dat de hazard tot uiting komt.
Karakteristieken van blootstelling
- Ingestie -> gastrointestinal tract (bioavailability)
- meeste concentratie binnen
- Inhalatie -> longen (directe opname in bloed)
- Huid -> dermal, topical (vaak langzaam)
- Experimenteel: intravenous (iv), intraperitoneal (ip), subcutaan (sc) (onder de huid)
- Directe opname in bloed (longen, IV) meest effectief.
- First-pass metabolisme door darm en lever worden vermeden.
-> Route van blootstelling is van belang voor het risico.
,Milieu en gezondheid
Duur en frequentie van blootstelling
Hoe vaak en hoeveelheid van de blootstelling maakt ook uit.
- Bijv. 1x en veel OF meerdere keren en weinig.
- Verschil per afbraaksnelheid.
- Acuut -> eenmalig.
- Chronisch -> herhaaldelijk.
- Accumulatie -> afbraak niet goed en meerdere frequentie van blootstelling.
- LD50 -> lethale dosis.
- Meest giftigste toxi -> botulisme (acuut)
Acute toxiciteit -> niet altijd goede parameter.
- Chronisch, lagere dosering.
- Incl. carcinogen, teratogen en neurologische effecten.
Soort verschillen -> toxische uitwerkingen voor elk soort anders.
- Een dier is geen mens, maar een mens is wel een dier
Blootstelling -> kinetiek -> effect (dynamiek)
- Kinetiek -> wat doet lichaam met het stof.
- Dynamiek -> wat doet de stof met het lichaam.
Kinetiek
- Blootstelling: external/internal
- Dosis: intake/uptake
- Biokinetiek (ADME): - absoprtie (oraal, dermaal inhalatie) - metabolisme (biotransformatie)
- distributie - eliminatie
Biotransformatie (metabolisme)
- Fase I -> stof krijgt reactieve groepen. (OH-groepen)
- toevoegen van polaire groepen, voorbereiden op fase II.
- Fase II -> grote moleculen aanplakken, meer oplosbaar.
- stoffen beter wateroplosbaar maken zodat ze makkelijker kunnen worden uitgescheiden.
- Fase III -> actief transport de cel uit.
-> gaat vaak FOUT bij balans tussen fase I en II.
Hydroxylgroepen bij eindproduct na fase I
- reactief stukje van de molecuul (zuurstof radicalen, receptoren)
- moet snel door, anders levert hij problemen op.
Voorbeelden:
- MDMA(XTC) -> glutathion gaat aan fase I metaboliet hangen (nu fase II)
- glutathion voorraad in de lever kan opraken -> blijft nu in fase I.
- dus vaak leverproblemen -> te veel giftige metabolieten die je lever niet aan kan.
- in kliniek: NAC om glutathion te maken -> meer fase II.
- Paracetamol toxiciteit -> fase I metabolisme, die dieren vaak niet aankunnen. (rat wel, hamster en kat niet)
Metabolisme -> levert vermindering of verergering van toxiciteit.
- detoxificatie -> manier van ons lijf om van giftige stoffen af te komen.
- bioactivatie -> stoffen zijn giftiger dan bij opname.
-> Goed uitgescheiden zodat er geen reacties ontstaan.
,Milieu en gezondheid
Toxisch effect (dynamiek)
Toxische stof
- Toxine -> toxische stof geproduceerd door biologische systemen.
- bijv. door planten, dieren, schimmels of bacteriën.
- Toxicant -> toxische stof geproduceerd door/bijproduct van menselijke activiteit
Ongewenst effect van chemische stof.
- Therapeutisch -> alles behalve primaire doel van therapie = ongewenst effect (bijeffect).
- Adverse, schadelijk of toxisch effect -> schadelijk voor gezondheid van mens, dier en milieu.
Type ongewenste toxische effecten:
- Chemische allergie -> immuun-gemedieerd adverse reactie op chemische stof (na eerdere blootstelling,
sensitisatie)
- Idiosyncratisch reactie -> abnormale reactie op chemische stof door genetische gevoeligheid van individu
(polymorfisme).
- Vaak niet goed te voorspellen
- Acuut vs ‘vertraagde’ toxiciteit
- Carcinogenese: 20-30 jaar
- Degeneratie van zenuwcellen door sommige pesticiden (Parkinsom/Alzheimer?)
- Reversibel vs irreversibel -> hangt af van regeneratief vermogen van orgaan (bijv. lever en zenuwcellen)
- Locaal vs systemische toxiciteit -> direct op doelorgaan (longen, huid) vs opname in het lichaam waarbij
kinetiek belangrijke rol speelt (bioactivatie/detoxificatie)
- Interactie van chemische stoffen: mengsels -> addivity (1+2=3), synergism (1+2=4), antagonsime (1+2=2)
- Tolerantie na eerdere blootstelling -> afname in distributie (bijv. drug transporters), afname gevoeligheid
target.
Celdood: cytotoxiciteit
- Reactieve intermediaren
- Verandering cel fysiologie (hangt af van de plaats)
- Necrose en apoptose
- Reactieve intermediaren (binding/schade aan DNA, eiwitten, vetzuren), ATP depletie, Ca2+ homeostase ..
- OH-groepen voor DNA schade.
- Bij veel cellen in een orgaan -> orgaan kan niet meer functioneren
Beschermende mechanismen -> ‘overvloed’ van fysiologische systemen, antioxidanten (bijv. glutathione,
vitamine), fase II biotransformatie, reductief (vs oxidatief), adaptie en gen expressie.
- !Balans is het belangrijkst
Orgaan toxiciteit -> elk orgaan is ander.
- Vaak bij: lever en nier, want: veel metabolisme en hoge bloed doorvoer.
Dosis (Hazard of risico? It’s the dose)
- Hoe meer, hoe erger de toxi
- Dose-respons in een populatie -> een nominale verdeling.
- Variatie door: genetische factoren en gezondheid/ziekte van het individu.
- Altijd: resistent of maximaal effect & merendeel er tussen in -> nominale verdeling.
, Milieu en gezondheid
Verdeling met dosis
In een normaal verdeelde populatie ligt het lineair
gedeelte van een dose-response curve tussen de 16 en 84%.
- Dosis-resonse curve wil je de beste hebben.
- weten: bescherming bij welke hoeveelheid? En wanneer begint het?
Dose-respone relatie:
- De curve -> initiële fase, lineair/ midden fase en plateau fase.
- EC50 -> helft van het effect aanwezig
- Hier heb je een 0 en 100% nodig om dit te bepalen
- Uit curve: 2 stoffen vergelijking (potentie verschil)
- potency & efficacy
- Treshold?
- NO(A)EL -> hoogste waarde waarbij er nog geen effect is.
- LO(A)EL -> eerste waarde waarbij wel een klein effect is.
- Deze 2 waarden zijn afhankelijk van alle keuze die je maakt bij het onderzoek -> dus kunnen erg variëren.
- Bench Mark Respons -> vooraf vastgestelde verandering in effect (bijv. 10%)
- Bench Mark Dose -> dosis die vooraf vastgestelde verandering in effect veroorzaakt (bijv. 10%)
- wordt ook wel gebruikt i.p.v. N/LO(A)EL.
Hazard identificatie en karakteriseringen:
- kinetiek vs dynamiek.
- dierproeven-> vertalen naar de mens en een veiligheidsfactor.
Therapeutisch of toxisch
ADH = NOAEL / safety factor
- Safe dose -> onzekerheid
- soms bij lager treedt er wel weer een effect op.
- Bijv. Vitamine A
- Te laag -> blindheid, droge huid en toename infectie
- Te hoog -> anorexie, bloedarmoede, bloedneus, spier- en gewrichtspijn.
Therapeutische index -> ligt hiertussen. (ED50 en TD50)
- Therapeutische index = TD50/SD50
- ! Belangrijk voor geneesmiddelen.
- dicht op elkaar -> lastig om geneesmiddelen te doseren.
- hogere TI is veilig.
- Marge van veiligheid = TD1 / ED99.
- Gevoeligheid hangt af van de leeftijd
- Gevoeligheid in de baarmoeder is veel hoger.
- No effect level komt steeds hoger te liggen, dus ook de onzekerheid.
- Effecten zijn soms pas later zichtbaar
- Effecten zijn zichtbaar in meerdere generaties.
