CCLINICAL TRIALS AND HEALTHCARE
INTRODUCTION LECTURE
In het gehele proces van de ontwikkeling van een medicijn wordt het perspectief van patiënten betrokken, om
uiteindelijk een medicijn te creëren die aan de behoefte van de patiënten en zorgverleners voldoet.
VAN CHEMISCHE ENTITEIT NAAR MEDICATIE
In de ontwikkelingsfase (4 jaar) worden jaarlijks 200.000 nieuwe chemische entiteiten ontwikkeld.
In de preklinische fase worden geneesmiddelen getest bij niet-menselijke proefpersonen op werkzaamheid,
toxiciteit en farmacokinetische informatie. Het medicijn wordt goedgekeurd om te testen op mensen.
In fase 1 van de trial (<100 gezonde individuen) wordt de dosis gevarieerd toegediend bij gezonde mensen om
de veiligheid van het medicijn te testen. In fase 2 (<500 patiënten) wordt de therapeutische vastgestelde dosis
toegediend aan patiënten met een specifieke ziekte, om de werkzaamheid en bijwerkingen van het medicijn te
beoordelen. In fase 3 (<3000 patiënten) wordt het geneesmiddel getest op werkzaamheid, effectiviteit en
veiligheid. Deze trials kunnen oplopen tot wel zes jaar lang. Hierna zal het medicijn worden goedgekeurd (FDA),
geregistreerd en opgenomen in het geneesmiddelen-vergoedings-systeem. Dit proces duurt ongeveer 2 jaar.
Hierna zal het medicijn op de markt terecht komen; dit wordt ook wel fase 4 (>1000+) van de klinische trials
genoemd en duurt ongeveer 8 jaar.
PREKLINISCHE PROEVEN: DE NIEUWE COMPOUND
Een new chemical entities (NCE) is een actief ingrediënt, in welke vorm dan ook, dat nog nooit op de markt
verschenen is. Deze effectormoleculen worden gemaakt in het laboratorium, getest voor meerdere factoren
(oplosbaarheid, stabiliteit bij temperatuur en stabiliteit bij zuur/base) waarna de moleculen naar de volgende
fase zullen gaan.
PRECLINISCHE PROEVEN: DIER-EXPERIMENTEN
Pharmocodynamics omschrijft hoe én via welk mechanisme een product werkt – aspecten die hierbij horen zijn
eiwitbinding, interactie met specifieke binding sites en het type binding (non/competitief).
Tijdens proces van pharmacokinetics wordt er naar gekeken naar wat er gebeurd als het product door je
lichaam heen beweegt, waaronder de absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van het product.
Uiteindelijk wordt van alle producten maar 1 of 2 (back-up) gekozen voor verder onderzoek.
CLINICAL PHASE 1: FIRST IN MAN!
Clinical phase 1 omvat gezonde vrijwilligers waarvan een enkele dosis van het medicijn wordt toegediend. Deze
fase omvat zware voorschriften en vindt altijd in de kliniek plaats. Tijdens fase 1 worden zowel
pharmacodynamics en pharmacokinetics getest. Gebaseerd op het resultaat van deze testen wordt de dosis
voor verder onderzoek in patiënten bepaald.
Pharmacodynamics: effect van medicijn op het lichaam; op micro-organismen; op parasieten in/op het lichaam
Pharmacokinetics: het lot van substanties die extern aan een levend organisme worden toegediend
CLINICAL PHASE 2 AND 3
Clinical phase 2 omvat de eerste patiënten in de studie waarbij een enkele dosis sterk gereguleerd wordt
toegediend. Hierbij wordt gekeken naar bewijs van de nieuwe compound.
Clinical phase 3 gaat richting de ‘real life’ situatie, waar grote studies plaatsvinden en dubbel-blind onderzoek.
Hierbij wordt een vergelijking gemaakt met de ‘golden standard’.
1
,CLINICAL PHASE 4
De resultaten van alle studies worden doorgegeven aan FDA (Food and Drug Administration) en/of EMA
(European Medicines Agency). Hier vindt een vast proces plaats om het product goed te keuren, wat ongeveer
één jaar inneemt.
In 1992 begonnen bedrijven met het financieren van het FDA’s goedkeuringsproces. Na FDA/EMA goedkeuring
wordt het product beoordeeld door het CBG (College Beoordeling Geneesmiddelen).
REIMBURSEMENT PROCES (GOEDKEURINGSPROCES)
Het ZIN (Zorginstituut Nederland) zorgt voor het vergoeden van medicijnen. Hieraan zijn aanvullende
voorwaarden aan verbonden:
Zorgverzekeraars: voorkeur voor één product/geneesmiddel van een klasse
Transfer medicijnen worden alleen vergoed bij gebruik in ziekenhuisomgeving door een medisch specialist
QUESTIONS
Hoeveel kost het om één drug te ontwikkelen voor de markt?
Light & Lexchin state: Hoewel de farmaceutische industrie benadrukt hoeveel geld nodig is om een drug te
ontwikkelen, gaat eigenlijk weinig van dat geld op in fundamenteel onderzoek. Gegevens suggereren dat
bedrijven slechts 1,3% van de inkomsten aan basisonderzoek besteden om nieuwe moleculen te ontdekken.
Hoe veel drugs in ontwikkelen zullen uiteindelijk op de markt belanden?
Hoe lang is een geneesmiddel octrooi beschermd?
Wie betaald voor de medicatie die een patiënt neemt?
CHALLENGES INDUSTRY: PATENT CLIFF
Patent cliff is de potentiële scherpe daling van de inkomsten bij het verstrijken van het patent van een of meer
leidende producten (blockbusters) van een firma, waardoor deze producten gerepliceerd en goedkoper
verkocht kunnen worden door concurrenten.
Echter… Farmaceutische bedrijven hebben hun marketingstrategie uitgebreid, wat resulteerde in de verkoop
van populaire/reguliere medicijnen die een steady winst genereerden tijdens de ups en downs van
blockbusters die van patenten afkwamen. Blockbusters zijn extreem populaire medicijnen die jaarlijks een
omzet van minstens 1 miljard genereren voor het bedrijf.
CHALLENGES GOVERNMENTS & PATIENTS
Om de zaken ingewikkelder te maken...
Publicatiebias, placebo-effect en slechte
wetenschap in het algemeen.
QUESTIONS
Wie moet beslissen welk type -nieuw- medicijn prioriteit krijgt voor ontwikkeling?
Moet er een extra (financiële) vergoeding zijn voor bedrijven die medicijnen ontwikkelen voor de ‘derde
wereld'?
Moeten medicijnen voor levensstijlziekten überhaupt zijn vergoed?
Mag een farmaceutisch bedrijf winst maken op de ontwikkeling en marketing van medicijnen?
2
,LECTURE 2 CLINICAL DEVELOPMENT
KORTE GESCHIEDENIS VAN DRUG REGULATIE IN DE US
De geschiedenis van de Amerikaanse geneesmiddelenregulering is de beste manier om de huidige
ontwikkelingsomgeving voor geneesmiddelen te begrijpen: De Amerikaanse Food and Drug Administration
(FDA) is de meest gezaghebbende en invloedrijk regelgevend agency voor geneesmiddelen ter wereld. Het
Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) wordt steeds belangrijker, maar de geschiedenis van de Europese
regelgeving voor geneesmiddelenontwikkeling is versnipperd.
Door het ICH-initiatief heeft Japan zeer vergelijkbare regelgeving ontwikkeld. Om nieuwe geneesmiddelen op
hun markten toe te laten, zijn gezondheidsautoriteiten wereldwijd sterk afhankelijk van Amerikaanse of EU-
marketinggoedkeuringen.
Tot het begin van de 20e eeuw waren er nauwelijks wet- en regelgeving om het publiek te beschermen tegen
onveilige of vervalste medicijnen. Tussen 1875-1900 zorgde identificatie van veel pathogene micro-organismen
een golf van belangstelling om infectieziekten te bestrijden.
1885: Louis Pasteur test zijn vaccin tegen hondsdolheid op een 9-jarige jongen, aangevallen door een hond.
1901: Dierlijke serumbereiding met difterie antitoxine zorgt ervoor dat 13 kinderen overlijden aan tetanus,
door een geïnfecteerd paard.
1902: USA Biologics Control Act omvat het verplicht jaarlijkse vergunning voor productie en verkoop voor
vaccins, sera en antitoxines, die geëtiketteerd worden met de naam en licentienummer van de fabrikant,
waarbij de productie wordt begeleid door een gekwalificeerde wetenschapper. Daarnaast vindt er een
inspectie plaats door Hygienic Laboratory (voorloper van National Institutes of Gezondheid).
1906: US Pure Food and Drug act
Uiteindelijk was het drugsveld behoorlijk corrupt en bleven fabrikanten onveilige producten verkopen; reclame
voor geneesmiddelen kenden geen normen. Het misbruik werd vervolgens ontdekt en gepubliceerd door
‘muckraking’-journalisten. Dit leidde tot het ontstaan van de Amerikaanse Pure Food and Drug Act, waarbij
handel in onveilige drugs tussen staten verboden werd, een juiste etikettering verplicht werd én
geïdentificeerde officiële normen voor medicijnen werden opgelegd.
De wet bleek veel tekortkomingen te hebben: zo was er geen expliciete bevoegdheid om fabrieksinspecties uit
te voeren , geen bevoegdheid om valse claims te vervolgen én was er een onvermogen om te controleren
welke medicijnen op de markt zouden kunnen worden gebracht.
1937: Sulfanilamide tragedie ontstond waarbij sulfanilamide – gebruikt om streptokokkeninfectie te bestrijden
– niet getest werd op dieren of mensen voorafgaand aan marketing. Hierdoor kwamen 107 mensen,
waaronder kinderen, om het leven. Dit kwam doordat het oplosmiddel (glycol) dat gebruikt werd om het
actieve medicijn, di-ethyleen, te suspenderen, een gif was dat nierfalen veroorzaakte. De FDA was alleen
bevoegd om tegen deze tragedie op te treden omdat het een verkeerde merknaam had – de term ‘elixer’
impliceerde dat het middel alcohol bevatte (wat uiteindelijk niet zo bleek).
Deze tragedie heeft geleidt tot de Food, Drug and Cosmetic Act in 1938.
Hierbij was er een vereist bewijs van veiligheid nodig: Geneesmiddelen werden bestudeerd door
"adequate tests met alle methoden die redelijkerwijs toepasbaar zijn." Dit liet zien of het medicijn veilig is
voor gebruik onder de voorgeschreven omstandigheden of in de voorgestelde etikettering ervan.
Daarnaast zijn inspecties verplicht.
New Drug Application (NDA) vereist informatie over alle klinische onderzoeken; een volledige lijst van
componenten en samenstelling van het medicijn; fabricagemethoden inclusief faciliteiten en controles;
kopieën van zowel de verpakking als etikettering van nieuwe medicijn.
Als een bedrijf geen regelgevende reactie had ontvangen op de einde van 60 dagen kon het doorgaan met het
op de markt brengen van het nieuwe medicijn.
3
, 1961: Thalidomide tragedie - Thalidomide was een kalmeringsmiddel dat sinds 1956 in Europa op de markt
werd gebracht en dat ernstige geboorteafwijkingen en dood bij baby's bleek te veroorzaken wanneer hun
moeders het medicijn vroeg in hun zwangerschap innamen.
Een New Drug Application werd ingediend bij de FDA in 1960, maar Frances Kelsey - medisch officier die
verantwoordelijk was voor deze beoordeling – vond de gegevens onvolledig om de veiligheid van het medicijn
te garanderen. Dit heeft uiteindelijk geleid tot strengere drugsregulering wereldwijd.
In 1962 werden de Amerikaanse Kefauver-Harris-amendementen opgericht, wat bewijs van medicijnveiligheid
met betrekking tot preklinisch farmacologisch en toxicologisch testen voor menselijke toediening vereist.
Substantieel bewijs van werkzaamheid vereisen
Fasen van klinische testen gedefinieerd.
Heeft FDA controle gegeven over onderzoeken
Heeft FDA autoriteit gegeven om te reguleren reclame voor geneesmiddelen op recept
Gevestigde goede fabricagemethoden
Alle drugs die tussen 1938 en 1962 geproduceerd werden, moesten effectief zijn (40% was dit niet)
CLINICAL TRIALS – HISTORICAL PERSPECTIVE
400 v.Chr.: Hippocrates (Griekenland) - De eed in zijn oorspronkelijke vorm vereist dat een nieuwe arts zweert
dat hij specifieke ethische normen zal handhaven. Het is de eerste uiting van medisch ethiek in de westerse
wereld, waarbij verschillende medische principes die zijn vastgesteld vandaag de dag nog steeds van groot
belang is, waaronder principes van medisch vertrouwelijkheid en niet-maleficentie:
• Ik zal me onthouden van alle opzettelijke fouten en schade, vooral van het misbruiken van de lichamen
• Ik zal niemand een gif toedienen wanneer daarom wordt gevraagd, en zal ik ook geen suggestie doen. Evenzo
zal ik een vrouw geen pessarium geven om abortus te veroorzaken
• om mijn leraar in deze kunst gelijk te houden aan mijn eigen ouders
• Wat ik zal zien of horen in de loop van mijn beroep, zal ik nooit onthullen (heilige geheimen)
In 1025: Avicenna – filosoof, arts en astronoom – stelde de volgende regels op bij het testen van een medicijn:
• Bestudeer de ziekte zonder complicaties
• Vergelijk remedies altijd
• Bestudeer experimenteel en controle onder vergelijkbare en reproduceerbare voorwaarden
In 1747: James Lind voerde de eerste gecontroleerde klinische proef uit op bemanning dat leed aan scheurbuik.
Hij verdeelde 12 scorbutische matrozen in 2 groepen, die allemaal hetzelfde dieet ontvingen. Daarnaast kregen
de groepen dagelijks de volgende dingen toegediend:
Groep 1: dagelijks een liter cider Groep 4: een halve liter zeewater
Groep 2:25 druppels vitrioolelixer (zwavelzuur) Groep 5: 2 sinaasappels en 1 citroen
Groep 3: 6 lepels azijn Groep 6: een pittige pasta + slok gerstewater
De behandeling van groep 5 stopte na zes dagen toen het fruit op was, maar tegen die tijd was de ene zeeman
geschikt voor de dienst en de andere was bijna hersteld. Afgezien daarvan was bij groep één ook enig effect
van de behandeling te zien.
NUREMBERG 1
In 1835 vond de Neurenbergse zouttest plaats – er was een conflict over de werkzaamheid van
homeopathische zoutbereiding. Deze klinische trial vond plaats met de principes van blindering, randomisatie
en placebocontrole. Er werden 50 buisjes genummerd, waarbij de helft werd gevuld met water en de andere
helft met de behandeling. De buisjes kwamen zowel visueel als qua smaak volledig overeen. Er werd een
verzegelde lijst gemaakt die nummers aan behandeling koppelde. De genummerde flesjes werden overhandigd
aan de commissie die de buisjes onder de deelnemers verdeelt. Uiteindelijk werd "geen effect" gerapporteerd
door 20/25 (zout) versus 22/25 (water). Hieruit werd geconcludeerd: claimed effect is “fruit of imagination,
self-deception and preconceived opinion—if not fraud.”
4
