Samenvatting
Samenvatting Molecular Biology of Cancer, ISBN: 9780198717348 FA-BA304 Oncologie
Een uitgebreide maar toch weer beknopte samenvatting waar alle aspecten terugkomen die binnen de oncologie vallen voor FA-BA304.
[Meer zien]Voorbeeld 4 van de 49 pagina's
Voorbeeld 4 van de 49 pagina's
In winkelwagengesponsord bericht van onze partner
Gekoppeld boek
Titel boek:
Auteur(s):
- Uitgave:
- ISBN:
- Druk:
Verkoper
Volgen
Voorbeeld van de inhoud
4. Growth factor signaling and oncogenes4.1 Epidermale groei factor signalering
Epidermale groei factor receptor (EGFR) is een tyrosine kinase receptor. Deze bevat een
extracellulaire ligand-bindings domein, een transmembraan domein en een cytoplasmatische eiwit
tyrosine kinase domein.
Tyrosine kinase receptoren fosforyleren
tyrosine residuen die zich bevinden op target
eiwitten. Fosforylatie zorgt voor een
conformationele verandering dan de eiwit
target.
Om een signaal van een groeifactor vanuit buiten de cel in de nucleus
te krijgen waarbij genexpressie wordt gereguleerd vereist wat stappen:
• Binding van de groeifactor aan de receptor
• Receptor dimerizatie
• Autofosforylatie
• Activatie van intracellulaire transducers (belangrijke → RAS)
• Activatie van een cascade van serine/threonine kinases (Raf,
MEK en MAPK)
• Regulatie van transcriptie factoren voor genexpressie (om
eiwitten de produceren voor celgroei)
De stappen worden hier stap voor stap uitgelegd.
Groeifactor binding
Het eerste is het binden fan EGF aan EGFR. De extracellulaire domeinen (I en III) van EGFR vormen
de bindingspositie voor het ligand.
Dimerizatie
Dimerizatie is het proces waarbij twee EGFR monomeren met elkaar in connectie gaan om een dimeer
te vormen. Dit komt door een conformationele verandering waarbij een extracellulaire domein vrij
komt te staan en dit kan binden met een ander gelijkwaardige domein in een ander EGF-gebonden
receptor.
,Autofosforylatie
Zo een conformationele verandering van de receptor verstoord de intra moleculaire (cis) auto
remmende interacties leidend tot kinase activatie. De verandering in conformatie zorgt voor toegang
van ATP en substraten tot de katalytische kinase domein. Aangezien beide domeinen van de EGFR’s
dicht bij elkaar zitten door dimerizatie kan de ene kinase domein de andere receptor fosforyleren en
vice versa. Deze autofosforylatie is belangrijk voor de werving van cytoplasmatische substraat
eiwitten die het signaal doorgeven aan andere signaal transducers.
Note: na activatie van de tyrosine kinases zal het uiteindelijk weer gedeactiveerd moeten worden. Een
mechanisme hiervoor is verdere fosforylatie wat een verdere conformationele verandering triggert.
Hierdoor kan er geen ligand binding meer plaats vinden. Ook is er nog defosforylatie van de tyrosine
residuen door tyrosine fosfatases. Als laatst is er nog binding van negatieve regulatoren aan de kinase
domeinen zoals het eiwit RALT.
Translocatie van specifieke eiwitten naar het membraan
Door autofosforylatie ontstaan er hoge-affiniteit bindings sites voor eiwitten die Sre homology 2
(SH2) domeinen bevatten. SH2 en SH3 domeinen bemiddelen eiwit-eiwit interacties in pathways die
geactiveerd worden door tyrosine kinases. De SH2 domein herkent en bindt de gefosforyleerde
tyrosine residuen, waarnaast de SH3 domeinen de proline en hydrofobische aminozuur residuen
herkent op partner eiwitten. Meestal worden de SH2 en SH3 domeinen in de zelfde eiwit gevonden.
Eiwitten die deze domeinen bevatten zijn onder andere Grb2, SRC, ABL en PI3-K.
Grb2, die SH2 en SH3 bevat, herkend de gefosforyleerde EGFR via de SH2 domein, en induceert de
werving van specifieke eiwitten naar het membraan via zijn SH3 domeinen. → De SH3 domeinen van
Grb2 gaan een interactie aan met de SH3 domeinen van een exchange eiwit SOS (son of sevenless),
welke weer de activatie van RAS (intracellulaire transducer) stimuleert. Dus, SOS, de activator van
RAS, wordt naar het membraan geleid in reactie op de groeifactor stimulatie (EGF).
,RAS activatie
N-, H-, en K-RAS zijn 3 leden van de RAS familie. Het zijn GTP-binding eiwitten wat wil zeggen dat
ze inactief zijn wanneer de GDP gebonden zijn. Guanine nucleotide exchange factoren (zoals SOS)
faciliteren de omzetting van GDP naar GTP door het katalyseren van de loslating van GDP dat is
gebonden op de guanine nucleotide binding pocket op RAS. Omdat RAS een 10 keer sterkere
affiniteit heeft voor GTP, zal er GTP binden en ontstaat er een conformationele verandering wat leidt
tot RAS activatie wat er voor zorgt dat het kan binden aan downstream signaal transducers.
GTPase activating eiwitten (GAPs) katalyseren de hydrolyse van GTP naar GDP om de signalering
stop te zetten, hoewel RAS eiwitten zelf ook een intrinsieke GTPase activiteit hebben wat zorgt voor
zelf regulatie.
Raf activation
RAS-GTP bindt aan en draagt bij aan de activering van de serine/threonine kinase Raf. De werving
van Raf naar het celmembraan is nodig voor zijn activering door RAS-GTP. Activering van Raf heeft
ermee te maken dat de zelf remmende mechanisme wordt geremd. Geactiveerde Raf is een signaal
transducer dat de signaal mee neemt weg van de celmembraan. Raf fosforyleert de mitogen-activated
protein kinase kinase (MAPKK ; MEK).
➔ Nomenclatuur → een kinase (MAPKKK) fosforyleert een ander kinase (MAPKK), welke zelf
weer een ander kinase fosforyleert (MAPK)
, The MAP kinase cascade
De geactiveerde MAPKKs (MEK), een duale tyrosine en serine/threonine kinase, fosforyleert de
mitogen-activated protein kinases (MAPKs). De MAPKS zijn serine/threonine kinases die de
cytoplasmatische link tussen geactiveerde RAS en de regulatie van gen expressie neerzetten aangezien
MAPKS de nucleus kunne treden.
De activiteit van vele transcriptiefactoren is afhankelijk van fosforylatie, dus MAPKs kunnen een
sterke effect hebben op de activatie van transcriptiefactoren.
Note: Naast de MAPK kinase pathway is er ook nog de JNK en p38 pathway. Deze worden
geactiveerd bij stress zoals UV en radiatie. De JNK en p38 pathway resulteert meestal in de trigger
van apoptose.
Regulation of transcription factors
AP-1 is een transcriptiefactor die als een belangrijke target dient in de MAPK cascade. Een
mechanisme waarbij AP-1 cell cycle progressie induceert is het binden en het activeren van de cycline
D gen, een kritische regulator van de cell cycle. AP-1 bestaat uit producten van twee genen namelijk
jun en fos. Deze eiwitten bevatten leucine zipper domeinen die binden als een dimeer aan de response
element in een target gene.
PI3K
Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), een lipide kinase is een ander effector eiwit downstream van
RAS. Hierdoor ontstaat er een second messenger, PIP3, welke de serine/threonine kinase PDK-1 naar
de membraan leidt. Akt, een ander serine/threonine kinase, wordt ook naar de membraan geleidt waar
het wordt gefosforyleerd en geactiveerd door PDK-1. Geactiveerde Akt is betrokken in anti-
apoptotische en survival roles door het fosforyleren van verdere target eiwitten.
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, creditcard of Stuvia-tegoed voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper janaa. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €12,99. Je zit daarna nergens aan vast.
Is Stuvia te vertrouwen?
4,6 sterren op Google & Trustpilot (+1000 reviews)
Afgelopen 30 dagen zijn er 67096 samenvattingen verkocht
Opgericht in 2010, al 14 jaar dé plek om samenvattingen te kopen