Leerboek oncologie (2020)
Hoofdstuk 1: Fundamentele aspecten van kanker
Definities en nomenclatuur (1.2).
Kenmerk Goedaardig Kwaadaardig
Begrenzing Scherp Onscherp, regelmatig
(pseudo) kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Expansief Infiltratief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Hoog Matig tot slecht
Cel/kernatypie Gering Sterk
Mitotische activiteit Gering Hoog
Metastaseringpotentieel Niet Wel
Van infiltratieve groei spreekt men als de tumorcellen penetreren buiten het weefselcompartiment
waarin ze zijn ontstaan. Infiltratieve groei verleent aan tumorcellen het vermogen tot metasteren.
Niet alle infiltratief groeiende tumoren metastaseren echter.
Een tumor bevat niet alleen kankercellen, maar ook steun- en ontstekingscellen, bloedvaten en
extracellulaire matrix.
T: Tumor: Lokale grootte of doorgroei van de tumor
N: Node: voor het al dan niet aangedaan zijn van lymfeklieren nabij de tumor
M: Metastase: Voor het al dan niet aanwezig zijn van metastasen op afstand (in lymfeklieren of
andere weefsels)
TNM-classificatie is zowel in Europa las in de VS ontwikkeld. De TNM-classificatie leidt tot een groot
aantal groepen, die o.b.v. prognose tot vier stadia zijn bijeengebracht.
1. Stadium 1: Gaat het meestal om kleine, niet-uitgezaaide tumor en bij stadium 4 gaat het om
tumoren met afstandsmetastasen.
Differentiatierichting Benigne Maligne Voorbeeld
Klierweefsel Adenoom Adenocarcinoom Adenocarcinoom van long,
adenocarcinoom van maag
Plaveiselcel Papilloom Plaveiselcelcarcinoo Plaveiselcelcarcinoom van huid
m
Vetcel Lipoom Liposarcoom
Bloedcel Leukemie Myeloïde leukemie,
lymfatische leukemie
Lymfocyt Maligne lymfoom Ziekte van Hodgkin, non-
hodgkinlymfoom (T- of B-cel)
Zenuwcel Ganglioneuroom Neuroblastoom
Pigmentcel Naevus Melanoom Melanoom van slijmvliezen of
huid
De moleculaire basis van kanker (1.3).
Tumoren ontstaan als gevolg van celveranderingen, waardoor de cellen zich kunnen onttrekken aan
normale groeiregulerende mechanismen. Deze celveranderingen worden samengevat met de term
‘transformatie’. Aan het proces van transformatie liggen multipele afwijkingen in het genoom, DNA,
van de getransformeerde cel ten grondslag. Kanker is derhalve te beschouwen als een ziekte die
,veroozaakt wordt door afwijkingen in het genoom van de cel. Het proces van het ontstaan van
kwaadaardige tumoren wordt oncogenese genoemd. Tumoren zijn monoklonaal over het algemeen:
dit betekend dat ze allemaal zijn ontstaan uit één getransformeerde tumor’stamcel’. Naarmate de
tumor zich verder ontwikkelt, kunnen zich in individuele tumorcellen nieuwe mutaties voordoen,
zodat er genetische diversiteit ontstaan die een grote uitdaging vormt in de behandeling van kanker.
Het is gebleken dat meerdere veranderingen in het genoom nodig zijn om een cel te transformeren
en zo de tumorstamcel te doen ontstaan. In veel epithelia gaat aan het ontstaan van een gezwel een
langdurige periode van abnormale groei en differentiatie vooraf.
Van metaplasie wordt gesproken als differentiatierichting van epitheel verandert (zie fig 1.3 op blz 7).
Dysplasie is als de celkernen grote worden, het chromatine verandert van textuur. Hoe ernstiger de
dysplasie hoe meer genoomafwijkingen worden gevonden.
Zolang er geen sprake is van kwaadaardige groei kenmerkende infiltratieve groei, wordt er gesproken
over carcinoma in situ.
Gemuteerde c ellen, die andere cellen aanzetten tot ongecontroleerde groei, worden oncogenen
genoemd. Deze genen zijn betrokken bij regulatie van celgroei en cellulaire differentiatie. De
normale, aan oncogenen verwante, cellulaire genen worden proto-oncogenen genoemd. De
productie van deze genen spelen een rol als groeifactor.
Categorie Proto-oncogen Activatiemechanismen Type tumor
Groeifactor
PDGF-B Sis Overexpressie Glioom,
osteosarcoom
Fibroblasgroeifactor Int-2 Overexpressie Mammaca
TGF-a TGF-a Overexpressie Astrocytoom,
levercelca.
Groeifactorreceptor
EGF-R ERBB1 (EGFR) Amplificatie Glioom, vele
tumortypen
Stamcelfactorreceptor KIT Mutatie Gastro-intestinale
stromatumor
Signaaltransductiefactoren
Gtp-bindend eiwit K-ras Puntmutaties Long-, colon-,
pancreasca
Gtp-bindend eiwit N-ras Puntmutaties Melanoom
Gtp-bindend eiwit H-ras Puntmutaties Blaas- en nierca.
Tyrosinekinase Abl Translocatie Chronische Myeloïde
leukemie
Transcriptiefactoren C-myc Translocatie Burkittlymfoom
Transcriptiefactoren N-myc Amplificatie Neuroblastoom,
kleincellig lonca
Transcriptiefactoren L-myc Amplificatie Kleincellig longca
Transcriptiefactoren Fos Puntmutaties Nier-, colon-, longca
Celcyclus-geassocieerd
eiwit
Cycline Cycline D1 Amplificatie Oesofagus-, maagca
‘’’’ ‘’’’ Translocatie Mantelcellymfoom
Cycline Cycline-E Overexpressie Mammaca
, Cyclineafhankelijke kinase CDK4 Amplificatie Glioblastoom,
melanoom
Genamplificatie.
Activatie van een oncogen kan plaatsvinden via amplificatie, dat wil zeggen dat het aantal kopieën
van dit oncogen is verrijkt in het genoom en er in plaats van één kopie per chromosoom een sterk
verhoogd aantal voorkomt.
Puntmutatie.
Activatie van proto-oncogen kan ook plaatsvinden door mutaties. Van veel van de inmiddels
geïdentificeerde puntmutaties is onduidelijk hoe ze precies ontstaan. Wel is zeker dat mutagene
invloeden uit ons leefmilieu daarvoor verantwoordelijk zijn, zoals ioniserende straling en chemische
carcinogenen.
Chromosomale translocatie.
Bij chromosomale translocatie is er sprake van de fusie van een deel van een chromosoom aan een
ander, niet-homoloog, chromosoom. Door deze translocatie kunnen twee genen fuseren, waardoor
een chimeer gen ontstaat dat oncogene activiteit heeft. Ten slotte kan een chromosomale
translocatie resulteren in het verlies van een deel van een eiwit, waardoor de functie van dat eiwit
verloren kan gaan, of het kan resulteren in activatie als er een domein met een remmende functie
verloren gaat.
Tumorsuppressorgenen (1.3.2.)
Abnormale expressie van een oncogen leidt tot ontregeling van de cellulaire groei en/of differentiatie
en daarmee tot transformatie tot kankercel. Er zijn ook genen waarvan de expressie tot ontstaan van
kankercellen onderdrukt. Kanker kan optreden als deze genen niet tot expressie komen of door een
puntmutatie een abnormaal functioneel inactief eiwit maken. Deze genen worden
tumorsuppressorgenen genoemd.
De belangrijkste tumorsuppressorgenen worden in onderstaande tabel genoemd.
Lokalisatie Tumorsuppressorgen Functie Type tumor
Celmembraa E-cadherine Cel-celadhesie Maag-, mammaca
n
Celmembraa APC Cel-membraan- Colonca
n celskeletinteractie-
signaaltransductie
Cytoplasma NF-1 GTP-ase-activerend eiwit Neurofibromatose type 1
Cytoplasma PTEN Signaaltransductie Endometrium-, prostaatca
Cytoplasma SMAD (2/4) Signaaltransductie Colon-, pancreasca
Celkern RB Celcylusregulator Retinoblastoom
Celkern P53 Celcyclusregulator, Talrijke carcinomen
apoptose-inductie
Celkern WT-1 Transcriptiefactor Wilmstumor
Celkern BRCA1/2 DNA-herstel Mammacarcinoom
Celkern MLH1 Herstel van puntmutaties coloncarcinoom
Belangwekkend is de vinding dat tumorsuppressorgenen niet alleen door mutatie of door genverlies
worden uitgeschakeld. Methylering van de genpromotor is een belangrijk ander mechanisme. Van
veel tumorsuppressorgenen is inmiddels duidelijk dat promotor-methylering een belangrijke rol
speelt bij hun activering.
, Kenmerken van (hallmarks) van kanker (1.4).
De afwijkende processen omtrent kanker luiden:
1. Abnormale groei. Celgroei staat onder zeer precieze controle door celdeling en -remming
gerelateerde factoren. Bij tumorgroei is het evenwicht tussen celdood en celaanmaak
verstoord: er worden meer cellen gevormd dan er ten gronde gaan.
2. Ontwijken van geprogrammeerde celdood (apoptose). Belangrijk is ook tumorverlies door
apoptose. Deze vorm van celdood treedt in alle weefsels op en is normaal in evenwicht met
celaanmaak. Van een apoptotische cel condenseert de kern, wordt in een
energieverbruikend specifiek proces het DNA afgebroken en wordt het celrestant afgevoerd.
3. Ongelimiteerde delingscapaciteit. Normale lichaamscellen hebben een beperkt vermogen.
4. Angiogenese, stromareactie en ontsteking. Als in de ontspoorde cel eenmaal een zodanig
aantal veranderingen in de groeiregulerende genen is opgetreden dat deze zich aan
fysiologische groeiregulatie onttrekt, is er in principe sprake van een kankercel. Eén cel is
echter nog geen tumor.
5. Invasieve groei en metastasering. Een belangrijk kenmerk is infiltrerende groei in omliggende
weefsels. Hierdoor kunnen kankercellen zich toegang verschaffen tot lymfebanen en
migreren naar lymfeklieren. Ze kunnen ook de wanden van bloedvaten passeren en dan
migreren naar andere organen. Uitgroei in lymfeklieren en organen op afstand wordt
metastasering genoemd. Bij infiltratie in de omgeving kunnen de volgende cellulaire
processen omschreven worden: losraken van de cel uit het weefselverband, proteolyse van
extracellulaire matrixcomponenten, migratie van de infiltratieve kankercel. Deze worden
hieronder uitgelegd.
- Losraken uit het weefselverband.
Bij infiltratieve groei raken de cellen los van hun basale membraan en hechten zich, om te kunnen
migreren, aan interstitiële extracellulaire matrixcomponenten.
- Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten.
De afbraak van de extracellulaire matrix bij invasieve groei is een complex proces van interactie
tussen tumorcellen en hum omgevende stroma. De interactie tussen tumor- en stromacellen blijkt
daarbij een belangrijke determinant te zijn van het tumorgedrag. Tumorcellen stimuleren de groei
van tumorstroma, terwijl stromale cellen en stroma-afbraakproducten op hun beurt groeistimuli voor
de tumorcellen produceren.
- Migratie.
Bij migratie door de ECM maken tumorcellen gebruik van integrinen op hun celoppervlak voor het
(tijdelijk) hechten aan collagenen in de ECM. Via lymfebanen worden tumorcellen versleept naar het
eerst regionale lymfeklierstation. Als er meta’s zijn, worden deze als eerste gevonden in de
(schildwacht)lymfeklier.
Uitgroei en vorming van meta’s: Om tot een meta te kunnen uitgroeien, moeten circuleren
tumorcellen zich hechten aan de vaatwand. Eenmaal gehecht aan de vaatwand wordt door
endotheelcelactivatie het tumorcelklompje omgeven door een netwerk van fibrine, bloedplaatjes en
leukocyten, wat bevordert dat de tumorcellen de vaatwand kunnen passeren. Experimenteel is
aangetoond dat toediening van anticoagulantia en fibrinolytische enzymen na injectie van
tumorcellen in de circulatie, het aantal meta’s vermindert. Bij het passeren van de vaatwand maken
de tumorcellen weer gebruik van de mechanismen die een rol spelen bij de invasieve groei. Van een
metastase wordt pas gesproken als de tumorcellen in het ‘doelwit’ orgaan een nieuwe tumor hebben
gevormd. Bij losse tumorcellen in de randsinus van een lymfeklier of in een leversinus spreekt men
dus niet van een metastase.
