Uitwerking BOKS module 12
Erfelijkheidsleer
Basisprincipes van de medische genetica
Chromatine, DNA en RNA
Nucleïnezuren zijn belangrijk voor de opslag, uitdrukking en het transport van genetische informatie. De expressie van de
genetische informatie gebeurt door middel van eiwitten. Er zijn twee typen nucleïnezuren: DNA (deoxyribonucleïnezuur) en RNA
(ribonucleïnezuur). DNA moleculen slaan genetische informatie op welke ligt opgeslagen in de genen. RNA moleculen zijn
betrokken bij het decoderen van deze informatie in instructies om zo specifieke ketens van aminozuren te vormen.
Nucleïnezuren zijn opgebouwd uit nucleotiden. Nucleotiden bestaan uit drie componenten: een fosfaatgroep, een suiker en een
ring van koolstof of stikstof atomen.
De nucleotiden in DNA bevatten 5-koolstof suiker deoxyribose. In DNA zijn vier verschillende nucleotides te zien,
corresponderend met de vier verschillende bases die kunnen binden met deoxyribose. Deze bases zijn verdeeld in twee klassen.
1. De purinebases: adenine (A) en guanine (G) welke dubbele ringen van stikstof en koolstofatomen bevatten. 2. De pyrimide
bases: cytosine (C) en thymine (T) welke slechts een enkele ring hebben. Een DNA molecuul bevat twee ketens met nucleotiden
welke in een dubbele helix gedraaid zijn. Deze twee ketens zijn verbonden door waterstofbruggen tussen een purine en
pyrimide base. G bindt aan C en A bindt aan T. De waterstofbrug kan door enzymen worden afgebroken. Dit gebeurt in de
celcyclus wanneer het DNA gedupliceerd moet worden.
RNA moleculen lijken erg op DNA. RNA bestaat echter uit een enkele keten van nucleotiden. Daarnaast is de suiker in elke
nucleotide van RNA ribose in plaats van deoxyribose. Daarnaast bestaat de pyrimide base thymine niet in RNA, maar is deze
vervangen door uracil (U). Deze bindt zich aan adenine.
Van DNA naar eiwit
De nucleus van een cel bevat DNA welke de eiwitsynthese reguleert in het
lichaam. DNA moleculen bevatten nucleotiden welke informatie bevatten voor de
aminozuurvolgorde, dit is vastgelegd in genen. Een gen is een uni van genetische
informatie. De totale genetische informatie in het DNA is het genoom. In iedere cel
behalve geslachtscellen bevinden zich 46 chromosomen. Ondanks dat het DNA de
juiste informatie bevat kan het niet zelfstandig de aminozuren specificeren.
Daarvoor moet het eerst worden omgezet tot RNA. Genetische informatie gaat mee
in het RNA en daarna in de eiwitten. Het proces van het omzetten naar RNA heet
transcripte, het omzetten van RNA tot eiwit heet translatie. Zoals hierboven al
uitgelegd binden de bases op een bepaalde manier aan elkaar, A-T en G-C. De
genetische taal bestaat uit volgordes van deze letters genaamd tripletten. De
volgorde van deze tripletten bepaalt de aminozuurvolgorde. Sommige aminozuren
kunnen vertaald worden door meerdere tripletten. 61 van de 64 tripletten specificeren aminozuren, de overigen zijn
stopcodons.
Transcriptie
Transcriptie is het vertalen van de genetische code op het DNA naar een streng m-RNA dat de celkern uit kan. De eiwitsynthese
vindt plaats in het cytoplasma op de ribosomen. De genetische code voor de eiwitten ligt echter in het DNA in de celkern. Door
een kopie van het DNA te maken, het m-RNA kan er toch eiwitsynthese plaatsvinden. Het produceren van het m-RNA heet
transcriptie. De genetische code ligt op de coderende streng van het DNA, de niet-coderende matrijsstreng ligt hiertegenover.
De matrijsstreng vormt de mal voor het m-RNA. Voordat het m-RNA gemaakt kan worden moet het DNA worden gesplitst in
twee stuks enkelstrengs DNA. Vervolgens mindt RNA-polymerase aan de matrijsstreng. Deze verplaatst zich over de streng en
bindt zo stikstofbasen aan elkaar. Wanneer er een nieuwe complementaire streng is gemaakt laat het RNA-polymerase los van
de matrijsstreng, nu is de kopie van het DNA gemaakt. Door splicing worden de introns uit het pre-mRNA verwijderd, de exons
worden naar het cytoplasma verzonden. In m-RNA is thymine vervangen door uracil. Door uracil in te bouwen weet een cel dat
hij niet bezig is met replicatie van het DNA maar met productie van m-RNA (transcriptie). Als de transcriptie is afgerond verlaat
het m-RNA de celkern. In het cytoplasma kan met behulp van ribosomen, het ER en het golgi-apparaat de eiwitproductie
(translatie) beginnen.
Translatie
Na transcriptie begint de translatie, het vertalen van het m-RNA in
bouwstenen voor de aminozuren. Hierbij zijn het start en stopcodon van
belang. Het startcodon, AUG op het m-RNA wordt door het ribosoom
herkent. De translatie start, drie basen samen coderen voor één aminozuur. Het
startcodon codeert altijd voor Methionine. Dit is altijd het eerste aminozuur en
zo zal het ribosoom elk codon na AUG vertalen in een aminozuur. Translatie
vindt plaats door het t-RNA. Dit staat voor transfer-RNA en bevindt zich in het
,cytoplasma. Het vervoert aminozuren naar de ribosomen die verantwoordelijk zijn voor de eiwitsynthese. Het t-RNA heeft zowel
een aminozuur als een anticodon aan zich gebonden. Dit anticodon bestaat uit drie nucleotiden die binden aan het juiste stukje
m-RNA. CUG in het m-RNA bindt aan GAC op het t-RNA. Ditzelfde stukje t-RNA heeft het aminozuur Leucine aan zich gekoppeld.
Wanneer alle codons zo vertaald worden ontstaat de aminozuurvolgorde. De aminozuren zijn verbonden met peptidebindingen
dit gaat door tot het stopcodon is bereikt. Dan laat het ribosoom los en is de ketting af. Vervolgens moeten er in het ER en Golgi-
apparaat nog suikergroepen en andere groepen worden toegevoegd om functionerende eiwitten te maken. In het Golgi
apparaat krijgen de eiwitten een bestemmingslabel. Ze kunnen in het cytoplasma blijven als lysosomen. Ze kunnen buiten de cel
worden afgegeven voor hormoonproductie of productie van spijsverteringssappen. Ook kunnen ze terecht komen in het
celmembraan waar ze functioneren als receptoren of ionkanaaltjes.
Chromosoomstructuur
Chromosomen en chromatiden zijn opgebouwd uit chromatine, dat voornamelijk
bestaat uit lange DNA strengen. Daarnaast bevat chromatine histonen (chromosoom
eiwitten) en eiwitten die betrokken zijn bij translatie en transcriptie van DNA.
Zusterchromatiden zijn de twee identieke delen (chromatiden) die door middel van
replicatie uit een chromosoom ontstaan. Chromatiden heten zo, zolang ze met het
centromeer aan elkaar verbonden zijn, gedurende de hele S-fase volgend op DNA
replicatie. De bindingsplaats is gedurende de mitose en meiose zichtbaar als
insnoering. Gedurende de anafase in mitose en de anafase II in meiose worden de
twee zusterchromatiden uit elkaar getrokken. Chromosomen komen bij de meeste
organismen in paren voor, de homologe chromosomen. Homologe chromosomen
bestaan uit twee verschillende kopieën van hetzelfde chromosoom, ze dragen dus de
zelfde genen maar de kopieën van elk allel kunnen of gelijk of verschillend zijn. De
ploïdie geeft het aantal verschillende kopieën van het chromosoom aan, die aanwezig zijn
in een cel. De meeste planten en dieren zijn diploïd 2n, dit betekent dat ze van elk
chromosoom twee kopieën hebben. Hun geslachtscel is haploïd n. Gen: eenheid van
genetisch materiaal (DNA) die een enkele goed omschreven functie beheerst. Meestal te
herleiding tot een DNA sequentie die codeert voor een eiwit of functioneel RNA
molecuul
Allel: verschillende vormen of varianten van een gen
Locus: locatie van een gen op een chromosoom
Dominant: allel komt tot uiting als het in enkelvoudige toestand
(heterozygoot) aanwezig is
Recessief: allel komt tot uiting als het in tweevoudige toestand (homozygoot) aanwezig is
Genoom: al het in de cel aanwezige genetische materiaal (DNA, inclusief mitochondriaal DNA)
Genotype: algehele verzameling van genen in een individu
Fenotype: de waarneembare uiting van het genotype
Incomplete dominantie: aanwezigheid van beide allelen geeft een tussenvorm in het fenotype
Co-dominantie: beide allelen komen tot expressie (bijv. bij bloedgroepen; ABO systeem)
Autosomaal: betreft chromosomen die geen rol spelen bij chromosomale bepaling van het geslacht
Geslachtsgebonden: Betreft chromosomen die rol spelen bij chromosomale bepaling van het geslacht
Celcyclus
Mitose en de fasen
Mitose is de gewone celdeling en vindt plaats in alle lichaamscellen. Hierbij wordt één diploïde cel (met 46 chromosomen)
vermenigvuldigd tot twee identieke diploïde cellen. Mitose vindt plaats voor groei en vervangen van afgestorven cellen en voor
het herstellen van beschadigd weefsel. Mitose bestaat uit verschillende fasen:
1. De interfase. De fase waarin cellen hun normale celfunctie
uitvoeren, groeien, DNA aflezen en eiwitten maken. En de fase
waarin ze zich op de mitose voorbereiden door hun DNA te
repliceren. IN de interfase zijn nucleoli in de kern als bolvormige
objecten zichbaar. Dit zijn plekken waar RNA wordt gemaakt, wat
duidt op hoge eiwitproductie.
2. De profase. Het DNA gaat spiraliseren, het wordt strak
opgevouwen waardoor de afzonderlijke chromosomen los van
elkaar komen te liggen en ze zichtbaar worden onder de
microscoop. Van elk chromosoom zijn nu twee kopieën aanwezig, die
aan elkaar vast zitten met de centromeer. Doordat de centromeer
deze delen verbindt helen deze kopieën chromatiden. Ook
ontwikkelt er een spoelfiguur van lange eiwitbuisjes die in de latere
fasen de chromatiden uit elkaar gaan trekken.
, 3. De metafase. Tussen de profase en metafase verdwijnt het kernmembraan. In de metafse ligt daardoor het opgerolde
DNA los in de cel. De chromosomen liggen in een vlak in het midden van de cel. De eerder genoemde spoeldraden zijn
verbonden aan de centromeren van de chromosomen.
4. De anafase. De twee chromatiden worden van elkaar losgetrokken door de trekdraden. De chromatiden, nu dus
chromosomen doordat ze niet meer zijn verbonden met de centromeer, worden naar tegenoverliggende zijden van de
cel getrokken. Aan het eind van deze fase bevindt zich een complete set chromosomen aan elke kant van de cel.
5. De telofase. De draden verdwijnen, er ontstaan nieuwe celmembranen om iedere set chromosomen heen. Hierdoor
ontstaan in de cel twee celkernen.
6. De cytokinese. Tegelijk met de telofase deelt de cel zichzelf in tweeën. Het cytoplasma en de organellen worden hierbij
gelijk verdeeld over de twee dochtercellen.
De mitose of M-fase is een onderdeel van de celcyclus van een cel. De celcyclus bestaat naast de M-fase ook uit een G1-fase, S-
fase en G2-fase (samen de interfase). De interfase omvat het grootste deel van de celcyclus. In de G1-fase voert een cel zijn
functies uit, ook groeit de cel en worden er eiwitten en organellen aangemaakt. Wanneer de cel zich voorbereidt op de mitose
gaat hij vanuit de G1-fase naar de S-fase. Hierin vindt DNA-replicatie plaats: de chromosomen worden verdubbeld. In de G2-fase
groeit de cel nog steeds en vinden de laatste voorbereidingen plaats. Tijdens de interfase zijn er diverse controle momenten.
Aan het eind van de G2 fase wordt het gekopieerde DNA gecontroleerd. Als er te grote afwijkingen zijn gevonden zet de cel aan
tot apoptose, zodat er geen ontspoorde kankercellen ontstaan.
Meiose
Een cel die meiose ondergaat verandert van een 2n cel in een n cel. Een cel met 46 chromosomen verandert in een cel met 23
chromosomen. Meiotische delingen vinden enkel plaats in de geslachtsorganen: in de teelballen en eierstokken.
Meiose I
Voorafgaand aan de meiose worden door DNA-replicatie de chromosomen in de cel verdubbeld. Van elk chromosoom zijn nu
twee kopieën aanwezig die aan elkaar verbonden zijn met een centromeer. De dubbele chromosomen komen in het middel van
de cel te liggen waar de homologe chromosomen (een van de vader en een van de moeder) tegenover elkaar gaan liggen. Er kan
in dit stadium crossing over gaan plaatsvinden. Crossing over is de uitwisseling van genen tussen de chromosomen van vader en
moeder waardoor recombinante chromosomen: met genen van twee verschillende ouders ontstaan. Hierna zijn er twee
chromosomen ontstaan met nieuwe combinaties van vaderlijke en moederlijke allelen. Deze chromosomen komen in de
geslachtscellen. Spoeldraden hechten zich aan de chromosomen en trekken de homologen bij elkaar vandaan. De cel deelt zich
en elk van de twee dochtercellen is nu haploïd. Van elk chromosoom bevat een
dochtercel nu één exemplaar: dat van de vader of dat van de moeder (met
crossing over). Wel bestaat elk chromosoom nog uit twee chromatiden.
Meiose II
Na meiose I volgt de tweede deling. Tijdens deze deling bewegen in beide
dochtercellen de chromosomen weer naar het midden van de cel. De cel is dus al
haploïd maar heeft nog wel twee chromatiden per chromosoom. Deze worden in
meiose II uit elkaar getrokken door spoeldraden. Hierna delen beide dochtercellen
wederom. Zo ontstaan vier haploïde cellen met elk 23 chromosomen die elk uit één
chromatide bestaan.
Crossing over
Crossing over is de uitwisseling van genen tussen de vaderlijke
chromosomen en de moederlijke chromosomen tijdens de meiose. Op
deze manier ontstaan recombinante chromosomen: een chromosoom
met genen van beide ouders. Tijdens het eerste deel van de meiose
komen van elk chromosoom de exemplaren van de vader en moeder
naast elkaar te liggen. Homologe allelen kunnen zo worden
uitgewisseld. Na crossing over zijn er twee chromosomen ontstaan
met nieuwe combinaties van vaderlijke en moederlijke allelen. Per
chromosomenpaar vinden er per meiose een tot drie crossing overs
plaats.
Non disjunction
Non disjunctie houdt in dat de chromosoomparen niet op de juiste
manier uiteengaan tijdens de celdeling. Het leidt tot een onjuiste
chromosomenverdeling tijdens een meiose of mitosedeling. Bij non
disjunctie kunnen er cellen met maar 1 chromosoom ontstaan of juist met
3 chromosomen. Hierdoor kunnen ernstige mutaties ontstaan zoals het
Syndroom van Down of Klinefelter. In 95% van de gevallen is Down te
wijten aan non disjunctie in de meiose.
, Wanneer in de meiose I de paren door de spoeldraden niet helemaal goed uit elkaar worden getrokken leidt dit ertoe dat in
meiose II in de ene cel een chromosoom te veel zit en in de ander een te weinig. Deze splitsen zich in de gametogenese en
daardoor heb je in de gameten dan twee gameten met een chromosoom te veel en twee met een te weinig.
Wanneer de meiose I wel goed verloopt kan er in de meiose II alsnog non-disjunctie optreden. Hierdoor krijg je in de
gametogenese een gameet met een chromosoom te veel, een gameet met een chromosoom te weinig en twee normale
chromosomen.
Translocaties
Chromosoomafwijkingen kunnen gebalanceerd en ongebalanceerd voorkomen. Gebalanceerd houdt in dat er geen
noemenswaardige verandering in chromosomaal materiaal is opgetreden. Vaak zijn dit dragers die niet zijn aangedaan.
Ongebalanceerd houdt in dat er een verandering is in chromosomaal materiaal waarbij de drager meestal is aangedaan
bijvoorbeeld bij trisomie. Gebalanceerde afwijkingen zijn veelal translocaties of inversies. Ongebalanceerd kunnen deleties,
duplicaties, translocaties of inversies omvatten. Bij een deletie is een stukje chromosoom verwijderd, bij een inversie ontstaan
breekpuntjes waardoor chromatiden omdraaien en de volgorde verandert. Als dit in een coderend stuk gebeurt is dit vaak
ongebalanceerd, gebeurt dit in een niet-coderend stuk dan is het vaak gebalanceerd. Bij een duplicatie treedt een verdubbeling
op en bij een translocatie zit een stukje chromosoom op een ander
chromosoom.
Reciproke translocatie
Wanneer uitwisseling plaatsvindt tussen twee chromosomen kan
deze translocatie ontstaan. Vaak is deze translocatie gebalanceerd
omdat de lengte en vorm niet veranderen. Wanneer deze persoon zich
gaat voortplanten kan er echter wel iets misgaan in de gametogenese. Op
deze manier kan een erfelijke variant van het Downsyndroom
ontstaan (afbeelding 1). Er is een translocatie tussen chromosoom 3 en
21, wanneer deze elkaar opzoeken in de meiose hechten de
Afbeelding 1 – Reciproke translocatie
spoeldraden niet juist aan door de translocatie. Zo
kunnen er diverse varianten gameten ontstaan
(segregation).
Robertsoniaanse translocatie
Als twee chromosomen met een ‘sattelietje’op elkaar
plakken. Als door de translocatie de hoeveelheid
materiaal op de chromosomen gelijk is aan normaal is dit
gebalanceerd. Dit is bij de mitose geen probleem maar bij de
meiose kan dit wel voor problemen zorgen. Het kind
heeft kans op een te grote of te kleine hoeveelheid
erfelijk materiaal op de chromosomen, een
ongebalanceerde translocatie.
Gametogenese
Afbeelding 2 – Robertsoniaanse translocatie
