Medische genetica samenvatting
Les 1
Hemoglobine
o Bestaat uit vier subunits, twee alfa en twee bèta met daarin heemmoleculen
o Soorten
Embryonaal: Hb Gower 1, Hb Gower 2 en Hb Portland
Foetaal: Hb F (twee alfa en twee gamma)
Volwassen: HbA2 (zeer weinig) en HbA
o Het switchen van globine valt onder de locus controle regio (LCR), bestaat uit vijf
regio’s, deletie hierin leiden tot aanmaak andere keten (bv bèta kan niet meer worden
gemaakt, krijg je HbF)
o Pathieën
Structurele varianten eiwit verandert maar geen verandering in synthese, HbS,
HbC en Hb Hammersmith
Thalassemie afname in synthese of stabiliteit, onbalans in alfa en bèta
Hereditary persistance of foetaal hemoglobine (goedaardig syndroom), meer HbF
o Sikkelcel anemie (HbS) structurele variant
Codon 6 (7 als je start meerekent) van beta globine verandert (GAG>GTG) resulteert
in glu6val
Wanneer je heterozygoot bent, kunnen je cellen sikkelen als ze in contact komen
met een lage O2 spanning
Deoxyhemoglobine is bijna onoplosbaar, er vormt eiwitaggregatie, verstoorde vorm
ery, blokkeert bloedtoevoer pas problemen als O2 spanning laag is
Meer malaria, meer sikkelcellen
o HbC
Mutatie in codon 6 Glu6Lys
o Hb Hammersmith
Beta keten Phe42Ser (fenylalanine vervangen door serine) hemolytische anemie
heinz bodies ontstaan
o Methemoglobine
Fe2+ oxideert naar Fe3+, welke geen O2 kan binden methemoglobine reductase
reduceert Fe3+ naar Fe2+
o Hb Kempsey
Niet levensvatbaar, niet goed op te lossen, O2 bindt te sterk en laat niet los van
hemoglobine
Thalassemie
o Alfa reduceerde synthese van alfa globuline
o Beta gereduceerde synthese beta globuline
o Overmaat globuline zal precipiteren in ery en zorgt voor membraan schade kapot in
de milt
o Bescherming tegen malaria
o Multiple mutante allelen kunnen naast elkaar voorkomen in een patiënt (compound
heterozygoot)
Soorten mutaties
o Puntmutatie
1
, o Missense ander aminozuur
o Nonsense aminozuur verandert in stopcodon
o Silent geen ander aminozuur, wel andere base
o Deletie/ inserties kunnen leiden tot frameshift, compleet nieuwe eiwitten
o Substitutie
Purine bevat een dubbele ring en een pyrimidine maar één ring
Wobble position laatste base van triplet is het gevoeligst voor een mutatie
Frameshift je hebt 64 verschillende aminozuren en drie stopcodons
o Gevolg: kan een compleet nieuw eiwit zijn, paar verschillende aminozuren of een
stopcodon ingebouwd
Gen structuur
o Promotor/enhancer ander gen expresse niveau
o Na de promotor komt de 5’UTR met het kozak gen en ATG (start codon)
o Exonen en intronen
o 3’UTR met stopcodon aan het begin
o Poly A staart
Mutatie in een intron leidt tot niks, vaak tussen exonen en intronen of rond kozak sequentie
Typen mutatie
o Verlies van functie
In exonen of boundaries tussen intronen en exonen, kan ook in de regulatoire
regio’s voorkomen (UTR)
o Toename van functie
Normale functie verhogen (meestal puntmutatie in coderende deel), verandert
biochemisch fenotype
Productie normaal eiwit verhogen (meestal mutatie in promotor regio)
o Nieuwe eigenschap
Meestal mutatie in coderende sequentie, zeldzaam (als sikkelcelanemie)
Verandert biochemisch fenotype
o Misexpression (incorrecte expressie)
Verkeerde plaats: ectopische expressie
Verkeerd moment: heterochronische expressie
Heterochronisch en ectotropisch
o In de promotor regio vaak door methylatie van de promotor, waardoor dit gen niet
meer kan worden afgeschreven of niet af moet worden geschreven (verlies methylatie)
Les 1 deel 2
Hb Bart
o Door afwezigheid van alfa ketens gaan vier gamma ketens aan elkaar zitten en vormen
Hb Bart zeer hoge bindingsaffiniteit voor O2 en laat O2 niet meer los
Hydrops fetalis
o Vochtophopingen in foetus (is vaak fetaal)
Bèta thalassemie
o Wordt belangrijk in de post-natale periode
o Klachten beginnen paar maanden na de geboorte
o HbA2 is normaal, maar neemt het niet over
o Oorzaak: vaak single base substitutie
o Behandeling: bloedtransfusies hele leven lang
2
