Samenvatting 201
Aangeboren immuunsysteem
Je aangeboren immuniteit bestaat uit twee delen: de eerste verdedigingslinie en de tweede
verdedigingslinie. De eerste verdedigingslinie bestaat uit een fysieke en chemische barrière:
- Epitheelcellen: deze produceren de eiwitten defensines en cathelicidines. Zij hebben een
antimicrobiële werking.
- Keratine laag waardoor MO’s moeilijker dieper gelegen stukken kunnen bereiken
- Mucus laag; in de longen, GI-tract en urogenitale wegen beschermt het slijm je tegen MO’s
als je iets via die weg inneemt. In de longen wordt dit effect versterkt door cilia.
- Intra-epithele T lymfocyten; kunnen door cytokines uit het epitheel geactiveerd worden en
zelf produceren ze ook weer cytokines die fagocyten kunnen activeren
- Maagzuur
Zodra een pathogeen langs de eerste verdedigingslinie komt, komt het in aanmerking met de tweede
verdedigingslinie. Deze bestaat onder andere uit fagocyten, het complementsysteem
ontstekingsreacties en endotheel activatie.
Fagocyten zijn cellen die kunnen fagocyteren. Dit is het opnemen van een MO in daarvoor bestemde
vesicles en m.b.v. enzymen deze MO’s vernietigen. Verschillende soorten fagocyten zijn:
- Neutrofielen: komen het meeste voor en zorgen voor een eerste herkenning van
pathogenen en/of weefselschade. Ze migreren naar het weefsel bij infectie waarna ze na 1-2
dagen doodgaan en hierbij pus vormen. Ze fagocyteren MO’s (vooral geopsoniseerde)
- Macrofagen: zitten ook in het weefsel als er geen infectie is, dan zijn het monocyten. Kunnen
T-lymfocyten activeren want het kan als APC dienen. Ook scheiden ze cytokines uit die
zorgen voor endotheel-activatie en die neutrofielen, macrofagen en DC’s aantrekken naar de
plek van infectie.
- Dendritische cellen: zitten ook in het weefsel als er geen infectie is. Kunnen ook T-
lymfocyten activeren want het kan als APC dienen. DC’s detecteren snel en efficiënt
binnendringende microben vanwege hun locatie in weefsels en de expressie van
verschillende PAMPs en DAMPs (ze hebben meer verschillende types TLR). Ook scheiden ze
cytokines uit die neutrofielen, macrofagen en DC’s aantrekken naar de plek van infectie. Hun
voornaamste functie is echter wel het presenteren van gevonden materiaal aan lymfocyten.
Zodra een MO bindt aan de receptor van een fagocyt wordt de MO als het ware ingeslikt, waardoor
er een fagosoom ontstaat. Deze fagosoom fuseert vervolgens met lysosomen (die enzymen
bevatten) en vormt zo een fagolysosoom. De MO’s worden hier vervolgens gedood door reactieve
zuurstof (ROS), stokstofoxide (NO) of proteolytische enzymen. Naast het doden van pathogenen
vervullen fagocyten nog een rol nadat ze geactiveerd zijn: het uitscheiden van cytokines.
Voorbeelden hiervan zijn:
- TNF (tumor necrosis factor): wordt geproduceerd door macrofagen, T-cellen en DC’s. TNF
activeert neutrofielen en het endotheel. Ook zorgt het voor koorts en apoptose.
- Interleukine-1, IL-1: wordt geproduceerd door macrofagen, endotheelcellen, sommige
epitheelcellen en neutrofielen. Activeert het endotheel. Zorgt voor koorts en synthese van
acute fase eiwitten in de lever.
- Interleukine-6, IL-6: wordt geproduceerd door macrofagen, DC’s, endotheelcellen en T-
cellen. Zorgt voor de synthese van acute fase eiwitten door de lever, proliferatie van
antilichaam producerende plasmacellen Th 17 differentiatie.
Hoe herkennen deze fagocyten de microben dan? Pathogenen produceren PAMPs, pathogen
associated molecular patterns. Daarnaast laten beschadigde of doodgaande cellen DAMPs, damage
associated molecular patterns vrij. PAMPs en DAMPs kunnen allebei aangrijpen op PRRs, pattern
recognition receptors. Deze receptoren worden tot expressie gebracht door macrofagen,
, neutrofielen, dendritische cellen, epitheelcellen en mestcellen. Zodra de PAMPs en DAMPS herkend
worden wordt er een signaaltransductieroute met antimicrobiële en pro inflammatoire functies van
de cel gestimuleerd.
Bij ontstekingen horen 5 bekende kenmerken
1. Warmte, calor. Cytokines zorgen dat de temperatuur hoger wordt (koorts) waardoor
enzymen sneller werken en de omgeving niet gunstig is voor bacteriën.
2. Roodheid, rubor. Door cytokines vindt bloedvatverwijding plaats zodat leukocyten
eerder en beter kunnen uittreden naar de plek van infectie., hierdoor is er dus ook meer
bloed.
3. Lokale zwelling, tumor: de vaatwand van haarvaten wordt meer doorlaatbaar, hierdoor
kan vocht uittreden en dit zorgt voor zwelling
4. Pijn, dolor: door zwelling, bradykinie en PGE2 worden pijnreceptoren gestimuleerd.
5. Functieverlies, funcito laesa: oorspronkelijk weefsel wordt vervangen door bindweefsel
Endotheel activatie: dit komt doordat de bloedvaten wat breder worden (zodat bloed relatief
langzamer stroomt) door de cytokines die worden uitgescheiden (zie hierboven). Het breder worden
van de bloedvaten zorgt ook dat de leukocyten dichter bij het endotheel terecht komen waardoor er
een interactie tussen selectine-ligand (op leukocyt) en selectine (op endotheel) plaatsvindt. Deze
interactie heeft een lage affiniteit waardoor de leukocyt m.b.v. de bloedflow als het ware langs het
endotheel wordt gerold. Chemokines worden vervolgens geproduceerd en binden aan receptoren op
de leukocyt. Dit activeert de integrines op de leukocyt tot een hoge-affiniteits bindingsplaats. Ze
binden vervolgens aan zijn integrine familie liganden (ICAM-1 bijv.) op de endotheelcellen en dit
zorgt voor stevige adhesie van de leukocyten. De leukocyten kruipen dan naar junctions tussen
endotheelcellen en migreren door de bloedvatwand. Eenmaal in de weefsels beginnen ze hun functie
uit te voeren (fagocyteren) en zullen ze naar de hoogste concentratie cytokines gaan. De eerste
cellen die op de plaats van infectie aankomen zijn neutrofielen
Het endotheel wordt dus geactiveerd door cytokines die worden uitgescheiden door macrofagen,
DC’s en andere cellen die ze tegenkomen. Wanneer een mestcel wordt geactiveerd door een
microbe laat deze histamine vrij. Het histamine zorgt voor vrijlating van P-selectines op de leukocyt.
Het complementsysteem: het complementsysteem bestaat uit verschillende plasmaeiwitten die
samenwerken om het volgende doeleinde te bereiken: het opsoniseren (markeren) van microben;
het verbeteren van de werving van fagocyten naar de kant van infectie en het direct doden van
microben. Het complementsysteem kan op verschillende manier geactiveerd worden:
- Klassieke pathway: gebruikt het plasmaeiwit C1q om antilichamen op te sporen op de wand
van een MO. Het bindt dan aan het Fc gedeelte van dat antilichaam en de proteases C1r en
C2r worden dan actief.
- Alternatieve pathway: wordt actief wanneer een complementeiwit C3 bepaalde microbiële
structuren herkent. Deze pathway kan onderscheid maken tussen normale cellen en
onbekende microbe op basis van presentie of absentie van regulatoire eiwitten.
- Lectine pathway: wordt getriggerd door plasmaeiwit MBL, welke terminale mannose resiuen
op microbiële glycoproteïnen en glycolipiden herkent. MBL bindt aan de microben en dan
worden en proteolytische stappen geïnitieerd, zoals bij de klassieke pathway. MASP1 en
MASP 2 worden actief.
Alle bovenstaande pathways leiden tot productie van C3a en C3a stimuleert ontsteking en productie
van C3b. C3b zorgt voor opsonisatie van fagocyten en productie van C5b. de 3 effecten van het
complement systeem zijn: het stimuleren van ontsteking, opsonisatie van fagocytose en lysis van
microben.
