College 1: Introductie
Hoofdstuk 1 + 2, E. Beljaars
Introductie kinetiek
Farmacokinetiek is samen met de farmacodynamiek onderdeel van de farmacologie. Beiden hebben
te maken met de interactie tussen het geneesmiddel en het lichaam. De farmacodynamiek beschrijft
wat het geneesmiddel met het lichaam doet, oftewel de respons en het effect van het geneesmiddel.
De farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met het geneesmiddel doet, de lotgevallen van het
geneesmiddel in het lichaam worden bestudeerd. De farmacokinetiek zegt dus enkel iets over de
processen die een geneesmiddel in het lichaam ondergaat, niet het effect hiervan (dit kan namelijk
worden beschreven met de dynamiek). De farmacokinetiek zegt wel iets over de exposure van het
geneesmiddel aan het lichaam. Er zijn 4 processen die een geneesmiddel in het lichaam ondergaat,
deze kunnen worden omschreven met ADME:
▪ A (absorptie) = opname (biologische beschikbaarheid)
▪ D (distributie) = verdeling over het lichaam
▪ M (metabolisme) = biotransformatie
▪ E (excretie) = uitscheiding
Farmacokinetiek omvat ook de mechanismen en het verloop van deze processen in de tijd. In de
farmacokinetiek is het belangrijk dat er gerekend kan worden met deze processen, de
farmacokinetiek is namelijk een essentieel hulpmiddel voor het bepalen van de juiste dosering. Dit
kan in de praktijk worden toegepast bij bijv. het doen van dosisaanpassingen voor een specifieke
patiënt en hoe, er kan namelijk sprake zijn van variabiliteit tussen patiënten, personen kunnen dan
anders reageren op verschillende geneesmiddelen. Zo kan er onder andere worden bepaald hoeveel
van een geneesmiddel moet worden toegediend, hoe vaak en hoe lang. Het is belangrijk dat dit
gebeurt om een optimale therapeutische werking te krijgen, zodat er sprake is van een zo sterk
mogelijk effect met zo weinig mogelijke ongewenste effecten en toxiciteit (bijwerkingen).
Voordat een geneesmiddel werking heeft moeten de
concentraties in het lichaam voldoende hoog zijn. Het
zorgen voor een juiste dosering in het bloed heeft te
maken met het opbouwen van een bepaalde
plasmaspiegel. Wanneer de concentratie boven een
bepaalde waarde komt heeft het geneesmiddel een
effect. De laagst mogelijke concentratie waarbij dit
gebeurt wordt de minimaal gewenste concentratie
genoemd, bij een concentratie lager dan dit is er dus
geen effect. Wanneer er te hoog wordt gedoseerd is er
sprake van toxische effecten/bijwerkingen, de concentratie waarbij dit gebeurt wordt de maximaal
gewenste concentratie genoemd. Het doel van een therapie is om tussen de minimaal en maximaal
gewenste concentratie te zitten voor een optimale werking van het geneesmiddel. Dit doelgebied
wordt het therapeutisch venster of de therapeutische breedte genoemd. Het effect vindt niet in de
plasmaconcentratie plaats, maar bij de ontsteking, de tumor, etc. Men gaat er echter vanuit dat er
een synergie is tussen de plasmaconcentratie en de concentratie bij de place of interest, aangezien
de plasmaconcentratie makkelijk te bepalen is. Om werkzame concentraties te bereiken kan men
met farmacokinetische formules berekenen welke dosering toegediend moet worden. Er kan dan
een adviesdosering worden opgesteld. Dit advies kan per individu verschillen. Bij multiple dosering
ontstaat er een grafiek met een zaagtandprofiel. Er wordt elke keer een nieuw middel toegediend,
waardoor de plasmaspiegel stijgt. Deze daalt weer langzaam over de tijd aangezien het middel weer
geëlimineerd wordt.
Wanneer er over het gehele bloed wordt gesproken omvat dit het plasma en alle cellen die hierin
aanwezig zijn (rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes). Het plasma omvat water, ionen, lipiden en
,eiwitten (albumine). Het volume van het bloed is ongeveer 5 – 6 L, het volume van het plasma is
ongeveer 3 L. Soms wordt ook over het serum gesproken, dit is het bloedplasma zonder
stollingsfactoren. Deze stollingsfactoren zijn fibrinogeen en fibrine.
Wanneer er sprake is van een smalle therapeutische breedte is er sprake van een klein verschil
tussen de minimaal en maximaal gewenste concentratie. Aangezien de kans op een te hoge of te lage
dosering hier zeer groot is wordt de plasmaconcentratie hier vaak gemeten in plaats van berekent.
Dit kan gebeuren met behulp van therapeutic drug monitoring (TDM). Wanneer er sprake is van TDM
worden er plasmamonsters genomen om zeker te zijn dat je binnen het therapeutische venster zit.
Dit komt vooral voor in het ziekenhuis, patiënten worden dan heel nauwkeurig op een dosering
ingesteld. Een voorbeeld van medicijnen met een smalle therapeutische breedte zijn antibiotica, anti-
epileptica, antipsychotica en cytostatica.
Casus digoxine
Bij deze casus wordt gekeken naar een 55-jarige vrouw die wegens atriumfibrilleren al geruime tijd
wordt behandeld met 1 dd (eenmaal daags) 0,375 mg digoxine. De patiënte klaagt over misselijkheid.
Is er sprake van overdosering? Wat moet er als eerste worden gedaan?
Digoxine heeft een smal therapeutisch venster. Het eerst wat de arts dus moet doen is de
behandeling staken en de serumconcentratie van digoxine bepalen op het lab. Hiervan moeten
referentiewaardes worden opgezocht.
Na het afnemen van een bloedmonster blijkt er een plasmaconcentratie van 3,8 μg/L 3 uur na de
laatste inname te zijn. Dit is hoger dan de referentiewaarde van 0,8 – 2 ng/mL (1,2 – 2 nmol/L).
Toxische waarden zijn waarden met een concentratie hoger dan 2,5 ng/mL. Wat is het advies voor de
dosering van digoxine?
De patiënte heeft dus waarschijnlijk last van toxische bijwerkingen van digoxine. De halfwaardetijd
van digoxine is 36 uur. Het zakken van de concentratie duurt dus meer dan een dag. Het advies is om
een paar dagen te wachten en daarna de dosis te verlagen. Met therapeutische gegevens kan men
berekenen welke dosering nodig is om in het therapeutische venster te komen en te blijven. Na
ongeveer een week moet de serumconcentratie opnieuw worden gemeten.
Hoe kan het dat de digoxineconcentraties opeens verhoogd zijn?
Het gebruik van digoxine ging immers jaren goed, bij deze vrouw is kinetisch dus iets veranderd. Dit
kan door verschillende oorzaken komen. De spreiding is bij deze vrouw niet persé anders, maar de
klaring is veel lager, wat als gevolg heeft dat de plasmaconcentraties anders zijn. Er kan bij deze
patiënte dus sprake zijn van een verlaagde nier- of leverfunctie, een onvoorspelbare therapietrouw
(deze moet regelmatig zijn) of interactie met een ander toegediend geneesmiddel waardoor de vrije
concentratie hoger is. Verbetering van de conditie van de patiënt hoeft niet persé van invloed te zijn,
aangezien de hartfunctie geen direct effect heeft op ADME, tenzij er sprake is van zeer grote
veranderingen. Dit is echter meestal niet het geval.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek omschrijft wat er met een geneesmiddel in het lichaam gebeurt, zo kan worden
beschreven waar het geneesmiddel heen gaan en wat het in dat deel van het lichaam doet. Een
geneesmiddel kan zich ook verspreiden over het hele lichaam, er moet dus ook gekeken worden naar
waar het geneesmiddel heengaat. Zo kan er bijvoorbeeld sprake zijn van accumulatie in het lichaam,
dit houdt in dat er opstapeling van geneesmiddel is in een bepaald deel van het lichaam, zoals het
vetweefsel. Deze accumulatie kan verhoogd zijn bij patiënten met obesitas. Ook de uitscheiding van
het geneesmiddel is een onderdeel van de kinetiek, dit omvat bijvoorbeeld uitscheiding in de
moedermelk en passage van de placenta. Dit is belangrijk voor het toedienen van een geneesmiddel
aan zwangere vrouwen.
,Een ander punt waarnaar gekeken wordt is de vorming van metabolieten.
Deze metabolieten kunnen wel (actieve metaboliet) of geen werking
(inactieve metaboliet) hebben. Wanneer een actieve metaboliet gevormd
wordt heeft dit ook effect op de werking van een geneesmiddel, de
eventuele vorming van actieve metabolieten beïnvloedt dan ook de
dosering. Naar het metabolisme en de vorming van metabolieten wordt
gekeken bij het vak MeTox.
Farmaceutische fase
Na toediening van het geneesmiddel ondergaat het verschillende fases. Deze fases zijn de
farmaceutische fase, farmacokinetische fase en farmacodynamische fase.
Direct na de toediening komt het geneesmiddel in de farmaceutische fase. De farmaceutische fase
wordt bepaald door het soort toedieningsvorm (bijvoorbeeld tablet, drank, zetpil of injectievloeistof)
en het vrijkomen van het geneesmiddel uit de toedieningsvorm in opgeloste vorm, een geneesmiddel
is namelijk pas werkzaam in opgeloste vorm. Een geneesmiddel kan vrijkomen door het uiteenvallen
van de tablet of gecontroleerde release uit de toedieningsvorm. Het kan dan vervolgens worden
opgenomen via het darmlumen naar de bloedbaan. De volledigheid waarin het geneesmiddel
vrijkomt en de snelheid waarmee dit gebeurt bepaald de farmaceutische beschikbaarheid. Deze fase
wordt verder besproken tijdens het vak FTB.
Er kan onderscheid worden gemaakt tussen verschillende toedieningswegen, deze verschillende
toedieningswegen hebben een verschillende terminologie. Zo kan er onderscheid worden gemaakt
tussen intravasculaire en extravasculaire toedieningsvormen. Intravasculaire middelen worden direct
in de bloedbaan gebracht, voorbeelden hiervan zijn een intraveneuze injectie of een intra-arteriële
injectie. Intraveneuze injecties worden in de aderen gebracht, infusies zijn hier een bijzondere vorm
van. Intra-arteriële injecties worden in de slagader gebracht. Extravasculaire toedieningsvormen
worden op alle andere manieren toegediend, voorbeelden hiervan zijn rectale of orale
toedieningsvormen. Hierbij moet het geneesmiddel eerst een absorptietraject ondergaan voordat
een systemisch effect kan optreden.
Er kan ook onderscheid worden gemaakt tussen parenterale en enterale toedieningswegen.
Parenterale toedieningsvormen worden niet via het maag-darmkanaal toegediend, enterale
toedieningsvormen wel. Voorbeelden van parenterale toedieningsvormen zijn intramusculaire, sub-
/intracutane, pulmonale, intranasale of transdermale toedieningsvormen. Voorbeelden van enterale
toedieningsvormen zijn orale (evt. sonde), rectale, sublinguale en buccale toedieningsvormen.
Middelen die lokaal worden toegediend worden vaak op de huid of het slijmvlies aangebracht.
Voorbeelden hiervan zijn cutane, nasale, vaginale of oculaire toedieningsvormen. Deze middelen zijn
niet gericht op systemisch effect, er is dus sprake van weinig kinetiek. Wanneer geneesmiddelen
systemisch worden toegediend komen ze in de bloedbaan terecht. Het geneesmiddel verspreid zich
dan over het lichaam.
Farmacokinetische fase
De processen die het geneesmiddel in het lichaam ondergaat
kunnen dus beschreven worden met ADME. Het lichaam kan
worden gevisualiseerd als het naastgelegen vierkant. Absorptie
omvat de opname van het geneesmiddel in het bloed. De
verdeling van het geneesmiddel over het bloed en de rest van
het lichaam wordt beschreven met de distributie. De dispositie
omvat de distributie en eliminatie. De eliminatie is niet hetzelfde
als de excretie, de eliminatie bestaat uit het metabolisme en de excretie, de excretie is enkel de
uitscheiding van de stof door bijvoorbeeld de nieren of de lever. Met de eliminatie wordt dus het
wegwerken van de originele stof bedoelt, met de excretie het uitscheiden hiervan.
, Absorptie komt voor bij alle extravasculaire toedieningen. Wanneer een geneesmiddel vrijkomt uit
de toedieningsvorm moet het in opgeloste vorm de darmwand passeren. Het komt dan via de
poortader en de lever in het bloed, hier kunnen de plasmaconcentraties worden gemeten. Bij al deze
transportprocessen vindt verlies plaats. In de darmwand gebeurt dit
bijvoorbeeld door metabolisme via enzymen. De lever is het metabolisme
orgaan, hier kan dus relatief veel verlies van fracties zijn. Wat beschikbaar
komt, komt in de bloedbaan. Het verlies wat optreedt wordt het first-pass
effect genoemd. Dit wordt gedefinieerd als het verlies bij de eerste passage
van geneesmiddelen. De hoeveelheid geneesmiddel die daadwerkelijk in het
bloed terecht komt wordt beschreven met F, dit is de biologische
beschikbaarheid. Dit zegt dus iets over de mate van absorptie. Bij een
absorptie van 100 % is F 1, de volledige dosis komt dan in het bloed terecht.
Daarnaast is bij de absorptie ook de snelheid van absorptie van belang.
Met de distributie wordt de verdeling van het geneesmiddel vanuit het bloed over de weefsels
bedoelt. Je hebt hierbij onder andere te maken met membraantransport. In een model kan dit
versimpeld worden met verschillende blokjes. Soms is het lichaam niet te versimpelen tot 1 blokje, er
is dan sprake van meerdere compartimenten kinetiek, een deel van het geneesmiddel wordt dan
later over een ander compartiment in het lichaam verdeeld. Een kinetisch model wordt bij voorkeur
zo simpel mogelijk gehouden. De cursus is grotendeels gericht op 1 compartimentenkinetiek. Een
parameter die bij de distributie van belang is, is V, dit staat voor het verdelingsvolume. Bij de
distributie is de eiwitbinding (met bijvoorbeeld albumine) van belang, dit beïnvloed de kinetiek.
De eliminatie bestaat uit metabolisme en excretie. Dit vindt voornamelijk plaats in de lever en nieren.
Metabolisme is het proces waarbij je geneesmiddel kwijtraakt. Hierbij wordt geneesmiddel omgezet
door het lichaam. Dit wordt vervolgens weer uitgescheden bij de excretie. Bij het metabolisme
kunnen metabolieten ontstaan. Deze kunnen zowel actief als inactief zijn. Voorbeelden van
parameters die bij de excretie van belang zijn, zijn de klaring (CL) en de extractieratio (E). Ook de GFR
(glomerulaire filtratiesnelheid) is van belang, dit beschrijft het totale volume van voorurine dat in een
gedefinieerde tijdseenheid gefilterd wordt door alle glomeruli van beide nieren.
Sites of administration (★) (toedieningsroutes):
a = intra-arterieel
b = intraveneus
c = intramusculair
d = pulmonaal/inhalatie
e = rectaal/oraal
e is dus enteraal, de rest is parenteraal.
De sampling sites (❋) is waar de geneesmiddel concentratie kan worden
bepaald. Dit zijn onder andere het bloed, het speeksel, uitgeademde lucht, urine
en feces.
Via de routes van eliminatie (➡) wordt het geneesmiddel weer uit het lichaam
gehaald. Dit kan onder andere via de nieren, de lever of de longen.
Het ronde pijltje in het figuur geeft de enterohepatische cyclus weer. Stoffen
worden via de gal uitgescheden in de darm, maar kunnen dan weer door
eventuele carriers worden opgenomen door de poortader en weer in de lever
komen. Dit kan zowel de volledige vorm van het geneesmiddel als een metaboliet
zijn. Ook de enterohepatische cyclus draagt dus bij aan de werkzaamheid van een
geneesmiddel, het geneesmiddel blijft namelijk langer in het lichaam.
