College 1: Inleidend college
E.M. van Dijk
Fysiologie
Tractus circulatorius omvat het circulatiesysteem in het lichaam. Dit omvat onder andere:
• De hormonale en nerveuze regulatiemechanismen van het cardiovasculaire systeem
(regulatie van de bloeddruk).
• De fysiologie en pathofysiologie van het cardiovasculaire systeem en de belangrijkste
risicofactoren voor het ontwikkelen van ziekten in deze tractus (waaronder hypertensie,
angina pectoris, pulmonale hypertensie, hartritmestoornissen en hartfalen).
• De farmacologie van de geneesmiddelen voor de tractus circulatorius (waaronder β-blokkers,
calciumantagonisten, nitraten, PDE-remmers, ACE-remmers, AT1-antagonisten, diuretica,
anti-aritmica, digoxine en cholesterolverlagers).
• De farmacologie bij hart- en vaatziekten (wanneer welke klasse toegepast moet worden).
Het hart is de pomp in het lichaam die ervoor zorgt dat het bloed in het lichaam terecht komt en het
lichaam tegelijkertijd van zuurstof en nutriënten voorziet. De longslagader is de enige slagader in het
lichaam met zuurstofarm bloed, terwijl de longader de enige ader in het lichaam is die zuurstofrijk
bloed bevat.
Het pompen van het hart begint met de late diastole, hierbij beginnen de ventrikels zich passief te
vullen. De atria gaan samentrekken bij de atriale systole, het laatste beetje bloed wordt dan in de
ventrikels gedrukt. Daarna treedt de isovolumetrische contractie op, er treedt dan contractie op
terwijl het volume niet verandert, de kleppen tussen de atria en ventrikels zijn namelijk al dicht, het
bloed kan dus niet teruglopen in de atria. In dit stadium loopt de druk in de ventrikels op, de kleppen
richting de slagaders gaan dan op een gegeven moment open, het bloed wordt dan uit het hart
gepompt, dit wordt ventriculaire ejectie genoemd. Wanneer het bloed uit het hart is ontspand het
hart weer, dit wordt isovolumetrische ventriculaire relaxatie genoemd.
In het hart zijn autoritmische cellen (pacemakercellen) en contractiele cellen aanwezig, alleen de
contractiele cellen dragen bij aan de contractie. Pacemakercellen hebben een instabiel
membraanpotentiaal, deze depolariseren spontaan. De depolarisaties worden via gap junctions
doorgegeven aan contractiele cellen, de cel kan dan gaan
samentrekken. Het actiepotentiaal in de contractiele cellen
is anders dan in de pacemakercellen. De elektrische
geleiding begint in de sinusknoop, deze is aanwezig in het
rechteratrium. De sinusknoop is de leidende pacemaker
van het hart, deze gaat het snelst en bepaald het ritme.
Het signaal wordt doorgegeven via de internodal
pathways, het signaal komt dan bij de AV-knoop terecht,
dit zorgt voor een vertraging van de geleiding van de
prikkels. Dit komt doordat de atria eerst voldoende
leeggebloed en de ventrikels volgebloed moeten zijn
voordat de ventrikels gaan contraheren. Het signaal wordt
dan doorgegeven naar de apex en komt hier bij de Purkinje
vezels terecht. Het signaal gaat dan weer naar de ventrikels
en verdeelt zich over het hart.
In het hart hebben alle cellen een iets ander actiepotentiaal, dit komt doordat in alle cellen andere
ionkanalen een rol spelen. In de sinusknoop spelen FUNNY-natriumkanalen een belangrijke rol,
doordat ze ervoor zorgen dat het actiepotentiaal wordt bereikt. Door een influx van calcium wordt
,de depolarisatiefase bereikt. In de contractiele cel wordt de depolarisatiefase juist door
natriumkanalen bereikt.
De refractaire periode van skeletspiercellen is kort, dit houdt in dat het membraan snel weer
opnieuw gerepolariseerd kan worden, in de refractaire periode kan dit niet. Doordat de refractaire
periode kort is kan de kracht snel oplopen. In het hart komt dit niet voor, aangezien er de hartspieren
anders zouden verkrampen. De refractaire periode in het hart is dus ook veel langer, de spierkracht is
dan al volledig afgenomen voordat een nieuwe stimulus kan optreden.
Actiepotentiaal mechanisme
Skeletspieren worden aangestuurd door somatische neuronen, en staan dus onder volledige
controle. Wanneer een neuron gestimuleerd wordt geeft het acetylcholine af in de synapsspleet. Dit
kan dan op de motorische eindplaten binden aan nicotinerge acetylcholine receptoren (NM-
receptoren). Dit zorgt ervoor dat natriumkanalen opengaan. De influx van natrium zorgt ervoor dat
het membraan depolariseert. Het actiepotentiaal induceert een conformationele verandering van de
ryanodine receptoren op het sarcoplasmatisch reticulum, het celmembraan bindt dan aan het
sarcoplasmatisch reticulum. Calcium wordt dan vrijgelaten uit het sarcoplasmatisch reticulum en de
intracellulaire calciumconcentraties verhogen, dit zorgt uiteindelijk voor contractie. Hormonen
hebben in tegenstelling tot gladde spiercellen en hartspiercellen geen invloed op de skeletspieren.
Het hart genereert zijn eigen contractie. Het centraal zenuwstelsel kan ervoor zorgen dat het hart
sneller of langzamer gaat kloppen, maar kan geen contractie genereren. Pacemakercellen en
contractiele cellen bevatten een ander actiepotentiaal. Het rustpotentiaal van het celmembraan is
meestal negatief, dit potentiaal wordt in stand gehouden door kanalen. Een actiepotentiaal is een
korte verwisseling van de potentialen. Het celmembraan is dan aan de binnenkant positief geladen
en aan de andere kant negatief, in plaats van andersom. Voordat een actiepotentiaal kan optreden
moeten de cellen dermate gedepolariseerd zijn zodat ze de threshold kunnen bereiken.
Pacemakercellen hebben echter geen rustpotentiaal. Dankzij FUNNY-natriumkanalen openen
wanneer het membraanpotentiaal tussen de -60 en -40 mV is en zorgen dan voor een influx van
natrium. Dit proces wordt ook wel het pacemaker potentiaal of de potentiele fase genoemd.
Wanneer het membraan boven een lading van -40 mV komt openen de calciumkanalen, dit zorgt
voor een influx van calcium en verdere depolarisatie. Wanneer de depolarisatie zijn piek heeft
bereikt openen de kaliumkanalen, dit zorgt voor een efflux van kalium en repolarisatie in de cel.
,In de contractiele cellen zijn andere kanalen aanwezig. Deze cellen hebben een stabiel rustpotentiaal,
en depolariseren alleen na stimulatie. Wanneer de threshold bereikt is zorgen FAST-natriumkanalen
voor een snelle influx van natrium. L-type of SLOW-calciumkanalen openen bij een potentiaal van -40
mV, dit veroorzaakt een langzame maar regelmatige influx van calcium. Wanneer het actiepotentiaal
zijn piek bereikt sluiten de natriumkanalen en openen de kaliumkanalen, dit zorgt voor een efflux van
kalium. In het begin van de repolarisatie zijn de calciumkanalen nog open, op een gegeven moment
komen de kaliumefflux en calciuminflux dus in balans, dit zorgt voor de plateaufase. De
contractiefase begint in de plateaufase, omdat de intracellulaire calciumconcentratie zorgt voor een
vrijzetting van nog meer calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum. Door de plateaufase
contraheren de spieren in het hart langer dan in de skeletspieren. Dit wordt calcium-induced calcium
release genoemd. Wanneer de calciumkanalen sluiten treedt alleen nog maar kaliumefflux op. Er is
sterke repolarisatie en calcium wordt actief de cel uit getransporteerd. Dit zorgt voor een einde van
de contractie.
Contractie mechanisme
Skeletspierweefsel is gestreept, dit komt door aanwezigheid van sarcolemma. Verder bevatten
skeletspiercellen meerdere celkernen. Hartspierweefsel is ook gestreept, maar is veel kleiner.
Intercalated discs zijn kenmerkend voor hartspierweefsel, hier komen meerdere hartspiercellen
samen. Glad spierweefsel bestaat uit glad spoelvormig weefsel en bevat geen sarcolemma. De
manier van contraheren is in glad spierweefsel dus heel anders.
Skeletspierweefsel is uit bundels opgebouwd, wat weer uit individuele spiervezels bestaat. De
individuele spiervezels bevatten actine (dunne) en myosine (dikke) filamenten. Bij de opbouw van
kracht glijden de actinefilamenten over de myosine filamenten. Op deze manier wordt de spier
korter, en kracht wordt opgebouwd. De Z-discs (uiteinden van de actinefilamenten) komen dan
dichter bij de M-lijn (middelpunt van myosinefilamenten) te staan. Een sarcolemma is het geheel
vanaf een Z-disc tot de andere Z-disc. In de
afbeelding is het paarse gedeelte de
myosinefilamenten en het roze gedeelte de
actinefilamenten.
Een skeletspier bevat somatische neuronen. Wanneer deze gestimuleerd worden is er sprake van
afgifte van acetylcholine. Dit bindt aan NM-receptoren, wat leidt tot opening van natriumkanalen. De
opening van natriumkanalen leidt tot een influx van natrium, wat zorgt voor depolarisatie van het
membraan (een actiepotentiaal). Dit actiepotentiaal zorgt ervoor dat de conformatie van de
ryanodine receptor verandert, hierdoor gaat het sarcoplasmatisch reticulum open, wat zorgt voor
een influx van calcium. Dit kan weer binden aan troponine, en het calcium-troponinecomplex zorgt
ervoor dat tropomyosine loslaat, waardoor actine en myosine over elkaar heen kunnen glijden.
Normaal gesproken voorkomt tropomyosine dat actine en myosine aan elkaar binden. Tropomyosine
is namelijk gebonden op de actine-bindingssite op het myosine. Wanneer de intracellulaire
calciumconcentratie verhoogd wordt bindt het aan troponine, het calcium-troponinecomplex bindt
aan tropomyosine en zorgt ervoor dat tropomyosine weggaat. Actine en myosine kunnen dan aan
elkaar binden. ATP speelt een belangrijke rol in de contractie. Normaal zitten actine en myosine zwak
aan elkaar gebonden, wanneer ATP bindt laat het myosinekopje los. ADP wat gebonden is aan
myosine zal gaan hydrolyseren, dit zorgt ervoor dat er voldoende energie vrijkomt voor de power
stroke. De power stroke zorgt ervoor dat de conformatie van het myosine kopje veranderd, het kan
dan binden aan het volgende actinefilament. Dit proces zorgt ervoor dat de filamenten over elkaar
heen kunnen glijden.
De beginstand van de filamenten moet optimaal zijn, dit wordt de optimale rustlengte genoemd. De
actine- en myosinefilamenten moeten niet te ver van elkaar af staan, maar ook niet te dicht in elkaar
geschoven zijn.
, Gladde spiercellen zijn kleine spoelvormige cellen met een spoelvormige
kern. Deze cellen bevatten geen sarcolemma. De actine- en
myosinefilamenten zitten diagonaal door de cel gestrekt en zitten vast aan
dense body’s. Gladde spiercellen bevatten geen troponine. In de gladde
spiercellen is namelijk sprake van een fosforylatiecascade. Een toename van
het intracellulair calcium is weer de start van de contractie, maar het komt
op een andere manier in de cel. Gladde spiercellen kunnen zowel door
hormonen als door autoritimische activatie geactiveerd worden, dit zorgt
ervoor dat calcium de cel in komt. Calcium bindt aan calmoduline, dit
complex zorgt ervoor dat myosine light chain kinase (MLC-K) geactiveerd
wordt. Dit zorgt ervoor dat myosine light chain in de myosine kop
geactiveerd raakt, dit zorgt weer voor een conformatieverandering van de
myosinekop, wat ervoor zorgt dat de myosine- en actinefilamenten langs
elkaar heen kunnen glijden.
Skeletspieren kunnen enkel door somatische neuronen aangestuurd
worden, gladde spiercellen kunnen ook door hormonen aangestuurd
worden.
Het hart bestaat ook uit gestreepte spieren. Geleiding in het hart gaat via
gap junctions. De kracht over het hart wordt verdeeld met behulp van
desmosomen. Hartspiercellen zitten aan elkaar vast met intercalated discs.
In het hart kan een membraampotentiaal ontstaan door pacemakeractiviteit of sympathische of
parasympathische modulatie. In beide gevallen zorgt de activatie ervoor dat calciumkanalen
opengaan. Calcium is nodig om de ryanodinereceptor te activeren en voor influx van calcium uit het
sarcoplasmatisch reticulum. Dit calcium bindt aan troponine, wat de contractie initieert. In
skeletspierweefsel bindt de ryanodinereceptor aan het celmembraan, in hartspierweefsel activeert
calcium de ryanodinereceptor.
De sinusknoop kan van buitenaf beïnvloed worden. Zo kan de sinusknoop sympathisch gestimuleerd
worden, dit zorgt voor een positieve chronotropie en inotropie. Inotroop is de contractiekracht van
het hart, dromotroop is de geleiding van het hart en chronotroop is de snelheid waarmee het hart
klopt.
De sympathicus zorgt voor stimulatie van Gs via activatie van de β1-receptor. Deze receptor zorgt
voor activatie van adenylylcyclase, wat de omzetting van ATP in cAMP bevorderd. Dit heeft een
positief effect op de FUNNY-channels, de threshold voor depolarisatie wordt dan makkelijker bereikt.
Dit zorgt ervoor dat het hart sneller kan kloppen (positieve chronotropie). cAMP activeert PKA
(proteïne kinase A), dit heeft een positief effect op de calciumkanalen, het zorgt er namelijk voor dat
calcium makkelijker de cel in gaat. Dit effect treedt zowel op in de pacemakercellen als de
contractiele cellen. In de contractiele cellen zorgt dit voor een verhoogde contractiekracht (positieve
inotropie), omdat de plateaufase wordt gestimuleerd.
De parasympathicus zorgt onder andere voor activatie van Gi via activatie van de M2-receptor. Het αi-
subunit van de M2-receptor zorgt ervoor dat de FUNNY-channels minder permeabel worden door
remming van adenylylcyclase, cAMP en PKA, de threshold wordt dan minder snel bereikt. Het hart
gaat dan langzamer kloppen (negatieve chronotropie). Het βγ-subunit zorgt ook voor stimulatie van
de GIRK-kaliumkanalen, er is dan een hogere kaliumefflux en hyperpolarisatie van het
membraanpotentiaal. Het potentiaal wordt dan verlaagd, waardoor het langer duurt voordat de
threshold bereikt wordt. Dit veroorzaakt een verlaagde contractiekracht (negatieve inotropie).