Hoofdstuk 9
CELLEN EN HUN OMGEVING
SIGNALEN UIT DE OMGEVING
- Signalen uit de omgeving kunnen op cellulair niveau of op weefselniveau worden ingedeeld.
o Cellulair niveau is de indicatie van de conditie waarin de cel zich bevindt, de
nutriënten die zich in de cel en omgeving bevinden, of er stress-signalen aanwezig
zijn, en of er impulsen uit het lichaam komen om iets te gaan doen.
o Cellen zijn georganiseerd in weefsels en hebben signaaltransductie nodig om een
weefsel gecoördineerd te laten functioneren.
- Een cel heeft een levensduur en soms moet een cel vernieuwd worden, waarvoor een signaal
nodig is.
- Voorbeeld: op het moment dat glucose tussen maaltijden niet aanwezig is, zijn er ook geen
glucosereceptoren in het celmembraan nodig die de glucose opnemen. Op het moment dat je
wel glucose hebt opgenomen uit het voedsel, gaat dat naar het darmsysteem dat het
transporteert naar de bloedbaan. Er komt een stimulans van de eilandjes van Langerhans die
insuline afgeven, waarbij insuline de cellen aanzet om de glucosetransporters in hun
celmembraan te inserteren.
SIGNAALTRANSDUCTIE IN EEN CEL
RECEPTOREN
- Receptoractivatie: de receptor op het oppervlakte van de cel ontvangt het signaal, wat
meestal een molecuul is. De vorm van de receptor verandert (conformatieverandering) en
binnen in de cel wordt een domein geactiveerd. Het geactiveerde deel van het eiwit brengt het
signaal over op de signaaltransductieroute.
- De uitwisseling van signalen vindt plaats op verschillende niveaus :
o Directe cellulaire interactie: in een cel ontwikkeld zich een signaal, wat een
bepaalde conditie in de cel weergeeft. De cellen ernaast kennen dezelfde conditie,
waardoor de overdracht van de signalen door kanaaltjes (gap junctions) naar die
cellen gaat en de signaalmoleculen zich kunnen diffunderen. Deze verspreiden zich
over dat weefsel.
o Cel-tot-cel contact: een signaal (ligand) bevindt zich op het oppervlakte van een cel.
Het ligand kan van alles zijn. In de cel die het signaal ontvangt (target cel) heb je
voor die ligand een receptor, die wordt geactiveerd wanneer het bindt aan de ligand
van de andere cel. Deze soort signaaluitwisseling vind je in het immuunsysteem.
Nadat het ligand aan de receptor is gebonden, volgt er een cascade aan reacties die
dat signaal verwerken.
o Autocriene signalering: het proces waarbij cellen zelf signaalmoleculen produceren,
dat naar buiten de cel transporteren, en op hun eigen cel een eigen receptor hebben
die daardoor gestimuleerd wordt. Dit heeft invloed op de celgroei/-deling en
celdichtheid.
o Paracriene signalering: de cel die het signaal produceert, heeft niet de receptor op
zijn eigen oppervlak, wat wel het geval is bij autocriene signalering. De omliggende
cellen hebben wel deze receptor. Dit zie je bijvoorbeeld bij de synapsen in neuronen
en bij cytokinen die macrofagen activeren. Als het signaal gebonden is, volgt er een
respons.
, o Endocriene signalering: signalering die gebeurt door hormonen. Het hormoon wordt
ergens in het lichaam door een hormoonklier geproduceerd in respons tot een
bepaalde stimulus. Dit hormoon wordt in de bloedbaan gebracht en verspreidt zich
door het hele lichaam, waardoor cellen door het hele lichaam gaan reageren op dat
hormoon.
- Membraangebonden receptoren reageren op de signalen die buiten de cel komen. Het heeft
een receptor domein op het celoppervlak met een responsdomein in het cytosol/membraan.
Deze bestaan uit G-protein-coupled receptors en ligand-gated ion channels, en zijn
enzymatisch actief. Het intracellulaire domein heeft een enzymatische activiteit, wat meestal
een kinase activiteit is.
o Receptoren met een kinase functie: een
kinase is een enzym dat ATP om kan zetten
in ADP en een fosfaatgroep. De
fosfaatgroep wordt overgebracht op een
ander eiwit. Eiwitten worden geactiveerd
door het binden van een fosfaatgroep
(fosforylering), wat komt door de kinase
activiteit van kinases. Als je een
fosfaatgroep hebt ontvangen, krijg je ook de energie mee die is vrijgekomen door de
fosfaatgroep van de ATP af te breken. Een
eiwit kan ook gedeactiveerd worden door
de fosfaatgroep weg te halen. Enzymen
die dat doen, worden fosfatases
genoemd.
o G-protein-coupled receptoren: het domein
in het cytosol brengt het signaal over en
het receptordomein bindt het signaal. De
receptor veranderd van conformatie
waardoor zijn cytoplasmatische domein actief raakt. Hierdoor bindt het aan het G-
protein (inactief), waardoor het GPD loslaat en GTP bindt (actief).
o Ligand-gated ion kanaal: een kanaal in het
membraan heeft een eigen bindingsplaats voor
een signaalmolecuul. Op het moment dat het
signaal (ionen) bindt aan de receptor, zorgt het
voor een conformatieverandering, waardoor het
kanaal opengaat (allostere regulatie).
, - Intracellulaire receptoren reageren op signalen die van buiten de cel komen, maar door het
membraan heen kunnen en dan in het cytosol terechtkomen.
o Dit zie je bij hormonen zoals oestrogeen die klein en/of hydrofoob zijn, en dus door
het membraan heen kunnen om in het cytosol te komen. Het signaal bindt aan de
intracellulaire receptor, wat leidt tot een conformatieverandering. Dit gaat vaak
gepaard met dimerisatie van de receptor. Twee subunits komen samen en vormen
een complex. De receptor gaat naar de nucleus en werkt daar als
transcriptieregulator. Op deze manier wordt de genexpressie gereguleerd.
SIGNAALTRANSDUCTIE
- Signaaltransductieroute: het doorgeven van signalen vanaf het membraan door cellen, door
middel van eiwitten.
- Stap 1: membraangebonden receptor is geactiveerd (protein kinase/GPCR)
o Receptoren binden aan de signaalmoleculen. Het signaalmolecuul is de ligand van de
receptor, en een receptor is een domein wat een bindingseiwit bevat waaraan de
ligand bindt. Het gevolg is dat de receptor van conformatie veranderd en het actief
wordt. Afhankelijk van hoe sterk de ligand aan de receptor bindt (affiniteit), is
bepalend voor hoe actief de receptor wordt. Het bepaalt bij welke concentratie een
signaal tot een respons leidt.
o Enzyme-linked receptoren voor de epidermal growth factor (EGF) stuurt de groei
van huidcellen. De epidermal growth factor receptor (EGFR) bevindt zich in het
membraan en heeft kinase activiteit. Hij fosforyleert zichzelf (autofosforylatie),
waarbij het fosfaat wordt overgebracht van ATP naar tyrosine-residu in het
cytoplasmatisch domein.
Protein-kinase cascade: de groeifactor bindt aan zijn bindingsplaats, waarbij
de receptor wordt geactiveerd en zichzelf fosforyleert. Vervolgens worden er
relay-eiwitten (Grb, Sos en Ras) gebonden aan de geactiveerde receptor, dit
zijn vaak lipoproteïnen. Het Ras is in complex met het GDP (inactief), maar
zodra Ras-GDP bindt aan Sos verandert de conformatie, laat hij het GDP los
en kan het GTP binden (actief). Als Ras met GTP gebonden is, bindt het Raf,
Raf bindt Mek en fosforyleert Mek. Ras kan ATP omzetten in ADP en fosfaat,
waarbij hij de fosfaat aan Mek zet en geactiveerd wordt. Mek activeert Erk, die
op zijn beurt de transcriptieregulatoren activeert.
- ATP is een energiebron voor metabole enzymatische reacties. Het is de bron van fosfaat bij
signaaltransductie door kinases, en de bron van cAMP bij GPCR routes.
- GTP is een energiebron in specifieke gevallen, zoals in het ribosoom. Daarnaast heeft het een
rol in de signaaltransductieroutes bij de G-proteins en bij de enzyme-linked receptoren. Zodra
het geactiveerd wordt zorgt het voor de binding en/of de fosfaatgroep overdracht.
- Stap 2: signaaltransductie in het cytosol
o G-proteins bevinden zich in het cytoplasmamembraan en bindt aan de G-protein-
coupled receptor, waardoor de G-protein verandert van conformatie. Het G-protein
bindt aan GTP en wordt geactiveerd. De subunits splitsen en activeren andere
eiwitten, wat net zo lang duurt totdat GTP wordt gedeactiveerd. Het signaal wat aan
de buitenkant van de G-protein-coupled receptoren bindt, is de ‘first messenger’
(ligand van de receptor). Dit leidt tot de aanmaak van second-messengers door
enzymen, dat intracellulaire signaalmoleculen zijn (cyclisch AMP) die gemaakt
worden naar aanleiding van een primair signaalmolecuul buiten de cel. Dit is vaak
een massale, versterkte respons.
G-protein wordt door een signaal geactiveerd, waardoor het eiwit uiteenvalt in
een α- en β-subunit. De α-subunit bindt een enzym dat cyclisch AMP
