Week 1
Casus 1: Virchow
Leerdoelen:
1. Wat zijn de kenmerken van een acute ontsteking?
Ontstekingsreacties kunnen veroorzaakt worden door verschillende stimuli:
• Infecties (bacterieel, viraal, fungaal, parasitisch): meest voorkomend. Deze kunnen leiden tot
verschillende reacties met weinig of veel blijvende schade.
• Weefselnecrose: onafhankelijk van celdood. Het omvat ischemie, trauma, en fysische en
chemische schade.
• Vreemde lichamen (splinters, vuil, hechtingen): kunnen zelf ontsteking veroorzaken of omdat
ze traumatische weefselschade veroorzaken of omdat ze microben meedragen.
• Immuunreacties (hypersensitiviteit): het normale beschermend immuunsysteem beschadigt
de eigen weefsels. Het kan gericht zijn op eigen antigenen (auto-immuunziekten), tegen
omgevingsstoffen (allergieën), of microben. Deze stimuli kunnen niet geëlimineerd worden
waardoor het persistent is en moeilijk te behandelen is (chronische ontsteking).
Acute ontsteking bestaat uit drie belangrijke componenten:
1. Veranderingen in het vasculair bed wat leidt tot een toegenomen bloedstroom.
2. Structurele veranderingen in het microvasculatuur waardoor plasma eiwitten en leukocyten
worden doorgelaten en de circulatie verlaat.
3. Emigratie van leukocyten uit de microcirculatie; accumulatie op de plaats van schade en
activatie om de bedreiger te elimineren.
Er zijn 4 fases te ontdekken in een acute ontsteking:
1. Hyperemie. Dit wordt veroorzaakt door vaatverwijdende
stoffen (vasoactieve mediatoren) waarvan histamine,
bradykinine en NO de belangrijkste zijn. Aan de veneuze kant
ontstaat vasodilatatie waardoor de flow afneemt en er meer
bloed in het ontstoken gebied komt.
o Het weefsel zal door deze verhoogde doorbloeding rood
(rubor) en warm (calor) worden.
2. Exsudatie. Als gevolg van een verhoogde permeabiliteit van
het membraan en verhoogde hydrostatische druk treedt er
vocht naar buiten. Door de verhoogde permeabiliteit verlaten
ook eiwitten de bloedbaan, waardoor de oncotische druk en
daarmee de terugresorptie aan het eind van de capillairen
afneemt. Meer vocht blijft achter in het ontstoken weefsel, wat
ontstekingsoedeem genoemd wordt.
o Door de oedeemvorming, zwelt het op (tumor).
3. Infiltratie/diadepese/chemotaxis. Leukocyten (met name
neutrofielen) zullen nu de bloedbaan verlaten doordat
endotheelcellen adhesiemoleculen tot expressie brengen (door
mediatoren vrijgegeven door ontstekingsweefsel).
o Er is verhoogde cellulaire activiteit waarbij er meer
energieverbruik is en meer warmteproductie (calor).
4. Proliferatie. Fibroblasten zullen het weefsel proberen te herstellen en regenereren. Er ontstaat
granulatieweefsel. Onder invloed van groeifactoren vindt er proliferatie van bloedvaatjes
(angiogenese) plaats in het granulatieweefsel. Wanneer de schade niet volledig hersteld kan
worden, ontstaat er in plaats van granulatieweefsel bindweefsel. Dit is te zien als een litteken.
, o Of schade hersteld kan worden hangt van verschillende factoren af zoals het type cel
en de daarbijhorende regeneratiecapaciteit.
▪ Labiele cellen delen erg vaak (epitheel) en hebben dus een hoge
regeneratiecapaciteit.
▪ Stabiele cellen (endotheel, gladde spiercellen en levercellen) delen normaal
gesproken niet, maar bij beschadiging kunnen zij toch nog goed herstellen.
▪ Permanente cellen (neuronen en dwarsgestreepte spiercellen van hart en
skelet) kunnen niet goed delen en hebben bij beschadiging ook geen goede
regeneratiecapaciteit.
o Er is angiogenese (rubor).
Sommige weefselproducten die deze reactie veroorzaken zijn histamine, bradykinine, serotonine,
prostagladinen en verschillende reactieproducten van het complement systeem.
Bovenstaande uit zich in de volgende 5 kenmerken:
• Roodheid (rubor):
o Veroorzaakt door vasodilatatie en doorlaatbaarheid van het lokale vaatbed.
o Betere doorbloeding in de ontstekingshaard, waarmee een optimale uitwisseling van
nutriënten/metabolieten en zuurstof mogelijk is.
• Warmte (calor):
o Veroorzaakt door verhoogde aanvoer van bloed met de centrale lichaams-
(kern)temperatuur.
• Zwelling (tumor):
o Veroorzaakt door oedeemvorming als gevolg van verhoogde permeabiliteit van de
bloedvaten en door infiltratie van ontstekingscellen (leukocyten).
• Pijn (dolor):
o Lokale sensorische (pijn)zenuwbanen worden geprikkeld door de zwelling en lokale
factoren (zoals bradykinine en PGE2).
• Functieverlies (functio laesa):
o Door beschadiging, zwelling van het lokale weefsel en pijngewaarwording is
normaal functioneren van het betrokken lichaamsdeel niet meer mogelijk.
o Toegevoegd door de Duitse patholoog Rudolf Virchow.
Alle acute ontstekingsreacties hebben typisch één van de drie uitkomsten:
• Volledig herstel: komt vaker
voor wanneer de schade
gelimiteerd of kortdurend is of
als er weinig weefselschade is
en de beschadigde
parenchymale cellen kunnen
regenereren. Dit betrekt de
verwijdering van cellulaire
debris en microben door
macrofagen of resorptie van
oedeem door lymfevaten.
• Herstel door
bindweefselvervanging
(litteken of fibrose): gebeurt na
aanzienlijke
weefselbeschadiging of
wanneer de schade weefsels betrekt die niet kunnen regenereren of als er te veel fibrine
, exsudaat in weefsels of sereuze holtes (pleura, peritoneum) waar het niet adequaat genoeg
geklaard kan worden.
• Voortgang tot chronische ontsteking: wanneer de acute ontstekingsreactie niet opgelost kan
worden als gevolg van persistentie van de schadelijke stof of verstoring met het normale
proces van heling.
2. Algemene mechanismen van ontstaan van ziekten (vitamin CD)
Vitamine CD:
• Vasculair
• Inflammatie/infectie
• Trauma
• Auto-immuun
• Medicamenteus/toxisch
• Idiopathisch/iatrogeen/psychogeen
• Neoplasma
• Endocrien/metabool
• Congenitaal
• Degeneratief
Zie College Pathofysiologie ofwel mechanismen van ziekten.
3. Histologie van de nier (kort)
4. Wat is het nefritisch en nefrotisch syndroom? (pathofysiologie)
Syndroom Manifestaties
Nefritisch syndroom Hematurie, azotemie (toename van
stikstofverbindingen), gevarieerd proteïnurie,
oligurie, oedeem en hypertensie
Nefrotisch syndroom >3,5g/dag proteïnurie, hypoalbuminemie,
hyperlipidemie, lipidurie
,Nefritisch syndroom
Glomerulaire ziekten die zich presenteren met het nefritisch syndroom worden vaak gekarakteriseerd
door ontsteking in de glomeruli. De nefritische patiënt presenteert zich meestal met:
• Hematurie
• Rode bloedcelcilinders
• Azotemie (toename van stikstofverbindingen)
• Oligurie
• Milde tot matige hypertensie
• Proteïnurie en oedeem
o Deze zijn vaak voorkomend maar deze zijn niet zo ernstig als bij het nefrotisch
syndroom.
Het acute nefritisch syndroom kan gebeuren bij:
• Multisysteemziektes zoals SLE en microscopische polyangiitis.
• Acute proliferatieve (post-streptococcen of post-infectieuze glomerulonefritis) (vaker) en
exsudatieve glomerulonefritis: is een belangrijk component van crescentische
glomerulonefritis.
o Crescent wijst op acute schade en sclerose op langdurige schade.
Na een streptococcen infectie van de pharynx of huid (impetigo) kunnen mensen schade krijgen aan
hun glomeruli.
• Deze worden namelijk groter en hypercellulair. Hypercellulariteit komt door infiltratie van
leukocyten (neutrofielen en monocyten) én proliferatie van endotheelcellen en
mesangiumcellen. Proliferatie, zwelling en leukocyt infiltratie blokkeren het lumen van het
capillair.
o Er kan interstitieel oedeem en ontsteking optreden en de tubuli bevatten dikwijls rode
bloedcelcilinders.
• De celbekleding wordt beschadigd en de epitheelbarrière vermindert waardoor er bloed te
vinden is in de urine.
• Daarnaast kunnen mesangiumcellen ook pro-inflammatoire cytokines produceren en spelen
daarmee een belangrijke rol in de initiatie van glomerulaire inflammatie. Complementactivatie
zorgt voor activatie van mesangiumcellen wat leidt tot hypertrofie en expansie van het
mesangium.
• Proliferatie van mesangiumcellen zorgt voor oligurie en RAAS zorgt voor hypertensie.
• Er vormt zich een antilichaam-antigeen complex in de glomerulus. De glomerulus kan
bijvoorbeeld het IgA complex (Bergers nefropathie) niet filteren, wat leidt tot een
ontstekingsreactie met daarbij vrijlating van cytokines en groeifactoren, die resulteren in
verlittekening van de glomerulus.
Het antigen bindt aan het antilichaam waardoor er immuuncomplexafzetting is. Dit leidt tot
complementactivatie wat neutrofielen aantrekt. Deze scheiden cytokines uit die zorgen voor
endotheelschade.
Zie leerdoel 5.
,Nefrotisch syndroom
Minimal-change disease is een relatief goedaardige aandoening en is de meest voorkomende
afwijking bij kinderen maar is minder voorkomend bij volwassenen. Het is gekarakteriseerd met
diffuse verwijdering van foot processes van podocyten in glomeruli die normaal lijken onder de
lichtmicroscoop. Hierbij is er vacuolisatie, zwelling en hyperplasie van de foot processes. Er is sprake
van enige immuundysfunctie wat leidt tot een cytokine die de viscerale epitheelcellen beschadigt en
zodoende proteïnurie veroorzaakt.
Membraneuze nefropathie wordt gekarakteriseerd door uniforme, diffuse verdikking van de
glomerulaire capillair wand door accumulatie van stortingen die Ig bevatten langs de subepitheliale
zijde van de basaalmembraan. Er is ook mesangiale expansie. Het is een vorm van een chronische
immuuncomplex-gemedieerde ziekte (IgG bindt aan renale antigenen wat leidt tot
complementactivatie wat de podocyten beschadigt).
Focale segmentale glomeruloscleroses (FSGS) kan onder andere gebeuren bij focale
glomerulonefritis (e.g. IgA nefropathie) waarbij er verlittekening is van eerdere actieve necrotiserende
laesies. Er is karakteristiek degeneratie en focale disruptie van de viscerale epitheelcellen. Onder
andere circulerende cytokines kunnen epitheelschade verrichten. De hyalinose en sclerose is het
gevolg van het gevangen houden van plasmaeiwitten in hyperpermeabele foci en toegenomen ECM
depositie. IgM en C3 kunnen aanwezig zijn in sclerotische gebieden en/of het mesangium.
Het nefrotisch syndroom wordt veroorzaakt door een storing in de glomerulaire capillaire wanden
wat leidt tot toegenomen permeabiliteit voor plasma eiwitten. Dit leidt tot:
• Ernstige proteïnurie, met een dagelijks verlies van 3,5g of meer eiwit
• Hypoalbuminemie, met plasma albumine concentraties van minder dan 3 g/dL
• Gegeneraliseerde oedeem
• Hyperlipidemie en lipidurie
Deze componenten hebben een logische relatie met elkaar:
• De glomerulaire capillaire wand, met zijn endotheel, glomerulair basaalmembraan en viscerale
epitheelcellen, werken als een grootte en ladingsbarrière waardoor het plasmafiltraat passeert.
, • Toegenomen permeabiliteit als gevolg van structurele of physicochemische veranderingen in
de barrière laat eiwitten ontsnappen uit het plasma naar de filtratieruimte wat leidt tot
proteïnurie.
• Ernstige proteïnurie put de serum albumine concentraties zodanig uit wat niet
gecompenseerd kan worden door de lever wat leidt tot hypoalbuminemie.
o Toegenomen renale katabolisme van gefilterde albumine draagt ook bij aan
hypoalbuminemie.
• Het gegeneraliseerde oedeem is een direct gevolg van een afgenomen intravasculaire
colloïd-osmotische druk. Er is ook sprake van Na+ en water retentie, wat de oedeem
verergert.
o Het laatste is het gevolg van compensatoire secretie van aldosteron, stimulatie van het
sympathisch systeem en een reductie in secretie van ANP.
o Er is sprake van pitting oedeem en is goed te zien bij de periorbitale regio’s.
De grootste proportie eiwit dat verloren wordt in de urine is albumine maar globulines kunnen ook
uitgescheiden worden. De verhouding van laag-naar-hoog moleculaire gewicht eiwitten is een
manifestatie van selectiviteit van proteïnurie:
• Een zeer selectieve proteïnurie bevat voornamelijk laag moleculaire gewicht eiwitten
(albumine, transferrine).
• Een slecht selectieve proteïnurie bevat hogere moleculaire gewicht globulines naast albumine.
Hyperlipidemie is het gevolg van een combinatie van:
• Toegenomen synthese van lipoproteïnes in de lever
• Abnormaal transport van circulerende lipide deeltjes
• Afgenomen lipide katabolisme
Lipidurie volgt na hyperlipidemie omdat lipoproteïnen over de glomerulaire capillaire wand lekt. De
lipide in de urine verschijnt als vrije vet of als ovale vetllichaampjes (oval fat bodies).
• Dit zijn lipoproteïne die geresorbeerd zijn door de tubulaire epitheelcellen die dan gestort
worden samen met beschadigde tubulaire cellen die zich los hebben gemaakt van het
basaalmembraan.
Nefrotische patiënten zijn erg vatbaar voor infecties, waarschijnlijk als gevolg van verlies van
immunoglobulines in de urine. Trombotische en tromboembolische complicaties zijn ook vaak
voorkomend door verlies van endogene anticoagulantia (antitrombine III) in de urine.
De podocyten worden aangedaan waardoor de filtratieslits groter worden en meer eiwitten kan lekken.
5. Wat is het post-infectieuze glomerulonefritis?
Dit is een cluster van ziekten die histologisch gekaraktiseerd wordt door diffuse proliferatie van
glomerulaire cellen geassocieerd met influx (exsudatie) van leukocyten. Deze laesies worden typisch
veroorzaakt door immuuncomplexen. Dit antigeen kan zowel exogeen als endogeen zijn.
• Exogeen: post-infectieuze glomerulonefritis
• Endogeen: nefritis van SLE (systemische lupus erythematodes)
De meest voorkomende onderliggende infecties is streptococcen maar het kan ook geassocieerd zijn
met andere infecties, zoals van bacteriële, virale en parasitische afkomst.
• Bij andere infecties zijn granulaire immunofluorescente stortingen en subepitheliale
‘humps’ karakteristiek voor de aanwezigheid van immuuncomplex nefritis.
Post-streptococcen glomerulonefritis is een vaak voorkomende aandoening wereldwijd. Het
verschijnt 1-4 weken na een streptococcus infectie van de keel of de huid (impetigo). Huidinfecties
,worden geassocieerd met een slechte hygiëne. Deze aandoening gebeurt het vaakst bij kinderen tussen
de 6-10 jaar, maar iedereen kan het krijgen.
Pathofysiologie
Het wordt veroorzaakt door immuuncomplexen die streptococcus antigenen en specifieke
antilichamen bevatten die in situ gevormd worden.
• Slechts bepaalde stammen van groep A β-hemolytische streptococci zijn nefritogeen waarvan
bij meer dan 90% van de gevallen de types 12, 4 en 1 betrokken zijn.
• Deze kunnen geïdentificeerd worden door de M-eiwit van de bacteriële celwanden te typeren.
Er is namelijk een verhoogde titer antilichamen tegen één of meerdere streptococcus antigenen. De
serum complement concentraties zijn laag, wat betekent dat er activatie is van het
complementsysteem en consumptie van complement componenten. Er zijn ook granulaire
immuunstortingen in de glomeruli.
Het streptococcus antigencomponent verantwoordelijk voor de immuunreactie is in de meeste gevallen
streptococcus pyogenische exotoxine B (SpeB), maar niet altijd.
• Dit eiwit kan direct complement activeren en is gelokaliseerd aan de ‘bultachtige’ stortingen
die karakteristiek zijn voor de ziekte.
• Deze antigenen worden exogeen geplant uit de circulatie in subendotheliale locaties in
glomerulaire capillaire wanden. Dit leidt tot de vorming van immuuncomplexen in situ, wat
leidt tot een ontstekingsreactie.
• Vervolgens dissociëren de antigeen-antilichaam complexen, migreren over de glomerulaire
basaalmembraan en hervormt zich op de subepitheliale zijde van de glomerulaire
basaalmembraan.
Morfologie
Klassiek is een vergrote, hypercellulaire glomeruli. De hypercellulariteit wordt veroorzaakt door:
1. Infiltratie van leukocyten door zowel neutrofielen als monocyten
2. Proliferatie van endotheel of mesengiale cellen
3. Bij ernstige gevallen door crescente vorming
Acute proliferatieve glomerulonefritis. A, Normale glomerulus. B, Glomerulaire hypercellulariteit is het gevolg van
intracapillaire leukocyten and proliferatie van intrinsieke glomerulaire cellen. C, Typische elektron-dense subepitheliale
“hump” en een neutrofiel in het lumen. D, Immunofluorescentie laat discrete, korellige afzettingen van complement eiwit C3
zien (kleuring voor IgG was vergelijkbaar) die corresponderen met de “humps” geïllustreerd in deel C.
,De proliferatie en leukocyt infiltratie zijn typisch globaal en diffuus: alle lobuli van de glomeruli zijn
betrokken. Daarnaast is er zwelling van de endotheelcellen. Er zijn heel veel neutrofiele
granulocyten. Het mesenagium is ook groter geworden.
• De combinatie van proliferatie, zwelling en leukocyt infiltratie vernietigt de capillaire
lumens.
Bovendien kan er interstitiële oedeem en ontsteking zijn en bevatten de tubuli rode
bloedcelcilinders.
Met immunofluorescentie microscopie zijn er granulaire stortingen van IgG en C3 en soms IgM in
het mesangium en langs het glomerulair basaalmembraan. Bij niet post-infectieuze glomerulonefritis
wordt in sommige gevallen IgA afgezet.
Met een elektronmicroscoop kunnen discrete, amorfe en elektron-dense stortingen aan de
epitheelzijde van het membraan gevonden worden, vaak met een ‘hump’. Dit representeert de
antigeen-antilichaam complexen aan de subepitheliale celoppervlak. Daarnaast zijn er vaak
subendotheliale stortingen, vaak vroeg in de ziekte, en mesangiale en intramembrane stortingen
kunnen ook aanwezig zijn.
Beloop
Bij meer dan 95% van de aangedane kinderen zal de nierfunctie later herstellen met conservatieve
therapie gericht op Na+ en waterbalans in stand houden. Een klein deel verbetert niet, wordt ernstig
oligurisch, en ontwikkelen een progressieve vorm van glomerulonefritis. Langdurige en persistente
ernstige proteïnurie en abnormale GFR is geen gunstige prognose.
Bij volwassenen is het minder goedaardig, slechts bij 60% van de gevallen is er volledig herstel.
6. Histologie van de maag(carcinoom) en TNM classificatie
Histologie
Adenomen
Adenomen vertegenwoordigen tot 10% van alle gastrische poliepen. Het zijn meestal eenzame laesies
van <2 cm in diameter, vaak gelokaliseerd in het antrum. De meeste adenomen zijn van het
intestinale type cilindrisch epitheel met verschillende gradaties van dysplasie.
• Dysplasie kan geklassificeerd worden als laaggradig of hooggradig. Beide gradaties kunnen
vergroting, elongatie, pseudostratificatie, en hyperchromasie van de epitheliale celnuclei, en
epitheliale crowding includeren.
o Hooggradige dysplasie wordt gekarakteriseerd door zeer ernstige cytologische atypie
en onregelmatige architectuur inclusief glandulaire budding en gland-within-gland,
of cribriform (kaasachtige), structuren.
,Dit zijn pre-maligne neoplastische laesies. Maagtumoren ontstaan voornamelijk in de mucosa van de
maag. Hoe beter gedifferentieerd hoe meer klierweefsel en vice versa.
Adenocarcinomen
Adenocarcinomen is in >90% van de gevallen de veroorzaker van maagcarcinoom. Lymfomen en
mesenchymale tumoren kunnen ook voorkomen. Een voorname oorzaak is infectie met Helicobacter
Pylori (60%). Het komt twee keer zo vaak voor bij mannen dan bij vrouwen. Roken, een zoutrijk dieet
en genetische factoren kunnen ook oorzaken zijn.
De lymfeknopen die vaak betrokken zijn:
• Supraclaviculair (Virchow)
• Periumbilicaal
• Links axillair
• Cavum Douglasi
De meeste adenocarcinomen van de maag betrekken het antrum; de curvatura minor is vaker
betrokken dan de curvatura major. Ze zijn agressief en infiltreren de maagwand, waarbij de muscularis
mucosae, de submucosa en dan de muscularis propria wordt geïnfiltreerd.
Het wordt morfologisch gescheiden in een:
• Intestinaal type: vormt grote massa’s bestaande uit glandulaire structuren
o Ze kunnen de gastrische wand penetreren maar groeien meestal langs brede
samenhangende fronten om een exofytische massa of een ulcerende tumor te
vormen.
o De neoplastische cellen bevatten vaak apicaal mucine vacuoles, en overmatige mucine
kan aanwezig zijn in de klier lumina.
o Bij cytonucleaire atypie wisselen ze onderling van grootte en vorm (irregulair), de
kern wordt groter (meer DNA). Het wordt hyperchromatisch. Er is een vergrote N/C
ratio (nucleus en cytoplasma).
o Vaker door H. pylori infectie, dieet of leefstijl.
• Diffuse type: infiltreert de wand diffuus, verdikt het, en bestaat uit zegelringcellen (signet
ring cells)
o Deze bevatten vaker discohesieve cellen (verlies van E-cadherine), hechten dus niet
aan elkaar.
o Ze vormen geen klieren maar hebben grote mucine vacuoles die zich uitbreidt in het
cytoplasma (scheiden mucus uit wat terechtkomt in het interstitium) en duwt de
nucleus naar de periferie, waardoor een zegelringcel wordt gevormd.
o Zij dringen door de mucosa en maagwand individueel of in kleine clusters, en kunnen
worden verward als ontstekingscellen zoals macrofagen op lage vergroting. Er is geen
klierbuisvorming meer.
o Er is een slechtere prognose bij aanwezigheid van zegelringcellen.
o Vaker genetisch (CDH1 mutatie wat codeert voor E-cadherine).
Bij linitis plastica zijn er grote gebieden van infiltratie, diffuse rugale afplatting (verlies van rugae) en
een rigide, verdikte wand waardoor er een lederenfles uiterlijk is. Het is meer agressief, kan
makkelijker infiltreren en uitzaaien.
, Gastrische adenocarcinoom. A, Intestinaal-type adenocarcinoom dat uit een verheven massa bestaat met opgestapelde
randen en centrale ulceratie. B, Linitis plastica. De gastrische wand is duidelijk verdict en de rugale vouwingen zijn deels
verloren.
Gastrische adenocarcinoom. A, Intestinaal-type adenocarcinoom bestaande uit cilindrische, kliervormende cellen die door
het desmoplastisch stroma infiltreert. B, Zegelringcellen (Signet-ring cells) kunnen herkend worden aan hung rote
cytoplastische mucine vacuoles en perifeer verplaatste, crescent-vormige nuclei.
TNM classificatie
Deze classificatie geldt alleen voor carcinomen.
De regionale lymfeknopen van de maag zijn:
• Perigastrische knopen over de curvatura major/minor
• Knopen over de a. gastrica sinistra, hepatica communis, splenica, coelica
• Hepatoduodenale knopen
De betrekking van andere intra-abdominale lymfeknopen zoals retropancreatisch, mesenterisch, para-
aortisch wordt geklassificeerd als metastase op afstand.
T – primaire tumor
• TX: primaire tumor kan niet beoordeeld worden
• T0: geen bewijs van primaire tumor
• Tis Carcinoma in situ: intra-epitheliale tumor zonder invasie van de lamina propria, hoge
graad dysplasie
• T1: tumor invadeert de lamina propria, muscularis mucosae, of submucosa
o T1a: tumor invadeert de lamina propria of muscularis mucosae
o T1b: tumor invadeert de submucosa
• T2: tumor invadeert de muscularis propria
• T3: tumor invadeert subserosa