Hoofdstuk 23: Construction of Neural Circuits
Neural Polarization: The First Step in Neural Circuit Formation
Neuronen zijn gespecialiseerde, gepolariseerde epitheelcellen. Epitheelcellen zijn cellen die sheets
vormen die moleculen van een domein kunnen opnemen en eiwitten kunnen secreren aan een ander
domein. Het apicale oppervlak van epitheelcellen zitten tegenover een lumen, dit oppervlak bevat
vaak ook cilia of microvilli om het contactoppervlak te vergroten. Het basolaterale oppervlakte van
de cel is gespecializeerd voor intercellulaire communicatie. Junctions die deze cellen aan elkaar vast
houden zitten ook op dit oppervlak, net als ion-kanalen, kleine signaalmoleculen, etc.
Het verschil tussen de oppervlakten van een cel dit in de verschillende eiwitverdeling, wat het
cellulaire cytoskelet vormt. De eerste stap in neuron ontwikkeling is het onderscheiden van
polariteit, een dendriet (voor transductie) of axon (voor secretie).
Als neurogenesis voorbij is en de cel zich volledig in de post-mitotische fase bevindt, begint de
uitgroei van neuronale processes. Eerst ontstaan er kleine uitstulpinkjes die neurites heten, ze
hebben nog geen speciale eigenschappen van dendriet of axon. Hierna worden microtubuli, actine
fragmenten en andere eiwitten verdeeld over de neurites, een daarvan wordt de axon en de
overgebleven worden dendrieten. Eiwitten van de PAR familie worden vooral in de axon gevonden.
Ze gaan interacties aan met het cytoskelet en signaalmoleculen zoals Rho, kinases,
signaaltransductiemoleculen en adhesion moleculen. Zonder PAR eiwitten specialiseert er geen axon.
PAR eiwitten spelen ook het rol in het specialiseren van dendrieten.
The Axon Growth Cone
Als de axon gespecialiseerd is, navigeert het voor mm/cm door embryonaal terrein om synaptische
partners te vinden. Dommige dendrieten zoals die van Purkinje cellen of pyramidal cellen hebben
lange dendrieten die ook op een zelfde manier groeien.
De onderzoeker Harrison zag twee fundamentele kenmerken van axon groei. De eerste was een
beschrijving van een growth cone, dit is een gespecialiseerde structuur op het uiteinde van een
groeiend axon. Deze zijn erg bewegelijk, ze bepalen de richting van de groei en leiden het groeiende
deel van de axon hier naartoe. Een kenmerk van een growth cone is de bladachtige groei van het
axon uiteinde, dit heet het lamellipodium. Aan elk lamellipodium zitten filopodia. Deze filopodia
kunnen de omgeving als het ware aanvoelen en groeien en verdwijnen voortdurend.
ATP-afhankelijke interacties tussen eiwtten van het cytoskelet zorgen voor druk, dit is de
energiebron voor de groei. Als de cone een target heeft gevonden, verandert het in een
presynaptische einde van een axon of een terminal van een dendriet.
Als een pioneer axon een gedeelte bereikt wat eerder niet doorzocht is of er een keuze gemaakt
moet worden over welke kant er op gegaan wordt, verandert de cone drastisch. Het lamellipodium
wordt groter en er groeien meer filopodia die op zoek gaan naar signalen voor celgroei die kant op.
, The Molecular Basis of Growth Cone Motility
Voor de veranderingen in de growth cone zijn er snelle gecontrolleerde veranderingen aan het
cytoskelet plaatsvinden. De kracht om het axon te verplaatsen komt van een ATP-afhankelijke
modificatie van de actine en microtubuli fragmenten. Het actine cytoskelet reguleert de
veranderingen in het lamellipodiale en filopodiale groeivlak. Het microtubule cytoskelet is
verantwoordelijk voor de elongatie van de axon zelf. Actine filamenten bestaan uit actine en
microtubuli bestaan uit tubuline. Actine en tubuline zijn ook te vinden als monomeren, deze kunnen
dan filamenten/microtubuli vormen.
Verschillende eiwitten zijn verantwoordelijk voor het polariseren en depolariseren van het
cytoskelet. Actine-bindende eiwitten zijn vooral te vinden in de cone, ze binden direct aan actine of
fosforyleren de monomeren. Ze zitten vooral bij het binnenste oppervlak van het plasmamembraan
van de growth cone, zo kan het membraan verankerd worden aan de actine filamenten. Dit is
essentieel voor het voortduwen van het membraan en de kant van de groei te bepalen.
Microtubuli-bindende eiwitten zitten vooral bij de axon-shaft, ze modificeren de monomere en
polymere tubulines. Er zijn ook eiwitten die cargo vervoeren over deze microtubuli heen, deze heten
dyeins en kinesins. Ze kunnen door energie van ATP over deze microtubuli ‘’lopen’’.
Het evenwicht voor monomere actine en tubuline en de polymere vormen wordt gereguleerd door
bindende eiwtten die afhankelijk zijn van enzymaptische cleavage door second messengers zoals
cAMP en cGMP wat energie genereert. Dit verklaart ook waarom er meer mitochondria zitten bij de
axonen en in de growth cone. Sommige signalen zorgen voor ATP synthese, deze signalen komen van
buitenaf. De groei van een axon wordt dus gereguleerd van buitenaf.
Non-Diffusible Signals for Axon Guidance
Er zijn signalen die ervoor zorgen dat een growth cone een bepaalde kant op gaat, en dus
mechanismen die op deze signalen reageren. Deze signalen zijn groepen eiwitten die geassocieerd
zijn met cell-adhesion en cell-cell recognition. De initiëren een intracellulaire cascade die het
cytoskelet, de receptoren op het membraan of de genexpressie kan aanpassen. Er zijn heel veel
verschillende moleculen die axongroei kunnen beïnvloeden. Ze zijn gegroepeerd in families van
liganden en receptoren. De grootste klassen van non-diffusible axon guidance moleculen zijn: de
extracellulaire matrix moleculen en hun integrin receptoren, de calcium-onafhankelijke cell
adhesion molecules (CAMs), de calcium-afhankelijke cell adhesion molecules (cadherins) en de
ephrines en Eph receptoren.
De extracellulaire matrix cell adhesion molculen
De meest aanwezige hiervan zijn de laminins, collagenen en fibronectins. Deze bevinden zich
allemaal in de extracellulaire matrix (ECM), dit is een complex van macromoleculen buiten de cel. De
moleculen in het ECM worden afgegeven door de cel of buurcellen. Op het cel-oppervlakte binden
integrins aan deze ECM moleculen. Zelf geven deze integrins geen signalen af maar het binden zorgt
wel voor een cascade. Een georganiseerde laag ECM die de basal lamina heet zorgt voor
bescherming van epitheelcellen.
