Farmacologie tentamenstof
Hoorcolleges + Boek “Rang & Dale’s
Pharmacology 9th edition”
Gezondheid & Leven
Inhoud
Hoorcollege 1 & Hoofdstuk 1: Het geneesmiddel...........................................................................................................2
Hoorcollege 2 & Hoofdstuk 2,3: Farmacodynamiek........................................................................................................4
Hoorcollege 3 & Hoofdstuk 9,10: Farmacokinetiek deel 1............................................................................................11
Hoorcollege 4 & Hoofdstuk 9,10: Farmacokinetiek deel 2............................................................................................14
Hoorcollege 5 & Hoofdstuk 9,10: Farmacokinetiek deel 3............................................................................................17
Hoorcollege 6 & Hoofdstuk 9,10,11: Farmacokinetiek in de praktijk............................................................................18
Hoorcollege 7 & Hoofdstuk 9,10,11: Ethiek en geneesmiddelonderzoek......................................................................21
Hoorcollege 8 & Hoofdstuk 13,14,15: Het autonome zenuwstelstel deel 1..................................................................23
Hoorcollege 9 & Hoofdstuk 13,14,15: Het autonome zenuwstelsel deel 2...................................................................29
Hoorcollege 10 & Hoofdstuk 58: Geneesmiddel toxiciteit (adverse effecten)...............................................................33
Hoorcollege 11 & Hoofdstuk 12: Pharmacogenomics, Polyfarmacie en PK/PD in ouderen en kinderen.......................36
Hoorcollege 12 & Hoofdstuk 8,60: Klinisch Farmacologisch Onderzoek.......................................................................39
Hoorcollege 13: Farmacotherapie de 6-stappen...........................................................................................................42
1
,Hoorcollege 1 & Hoofdstuk 1: Het geneesmiddel
Farmacologie is een vakgebied wat zich bezighoudt met onderzoek naar en de verklaring van farmaca (= biologisch
actieve verbindingen, inclusief toxines) in het lichaam van de mens. Een geneesmiddel is een farmacon (= ENG
drugs) dat wordt toegepast voor therapie. Een farmacon is een substantie, anders dan een nutriënt of een essentieel
dieetonderdeel wat na toediening een biologisch effect in het lichaam geeft. Farmacodynamiek houdt zich bezig met
wat het farmacon met het lichaam doet en de farmacokinetiek is kijkt ernaar wat het lichaam met het farmacon
doet. Farmacotherapie is het toepassen van kennis en kunde uit de farmacologie voor het op verantwoorde,
effectieve en veilige wijze behandelen van de zieke mens.
Historische aspecten farmacologie
De farmacologie bestaat al 5000 jaar. De eerste tijd werden extracten uit
planten en bomen gebruikt. Dit werd gedaan door de apothekers, zij zijn de
directe voorlopers van de farmaceutische industrie. Deze industrie doet
onderzoek naar kleine moleculen die een biologisch effect hebben op het
lichaam. Naast de farmaceutische industrie bestaat ook de
biofarmaceutische industrie, deze gaat het over het ontwikkelen van
therapeutische eiwitten, zoals recombinante eiwitten. Na de
wetenschappelijke revolutie in de 17e /18e eeuw werd men instaat om uit
natuurlijke extracten de actieve substanties te isoleren en om de structuur
na te maken, hierdoor ontstonden de synthetische drugs. In de 19 e eeuw kwam er steeds meer kennis vanuit de
biomedische wetenschappen, waardoor de farmacologie veranderde. Farmacologie is dus geen basale wetenschap
maar het gebruikt alle kennis uit scheikunde, fysiologie etc. Naast de basis van de farmacologie zijn er ook veel
deelgebieden, die de farmacologie van informatie voorzien of hier informatie van krijgen, zoals toxicologie, genetica,
epidemiologie, farmaco-economie en de biotechnologie.
Wat is de farmacologie dus precies?
Farmacologie is de studie van drugs en hun werking op het menselijke lichaam.
Drugs hebben de intentie om te werken tegen selectieve effecten (de
therapeutische effecten), tevens wordt dit ideaal vaak niet bereikt, hierdoor is er is
altijd risico voor adverse effecten (bijwerkingen) samen met de gewilde effecten. De
concentraties in het bloedplasma moeten binnen een therapeutisch window vallen:
tussen de minimale effect concentratie en de minimale toxische concentratie:
tussen de minimale concentratie waar boven het effect zichtbaar is en onder de
minimum concentratie waarbij de toxische effecten zichtbaar zijn.
Werking geneesmiddelen
Hoofdwerking: effect waarvoor het middel wordt toegediend, zoals pijnstilling
Bijwerking: ongewenst effect (= adverse drugreactie), dit kunnen toxische effecten zijn zoals lever- of nierschade.
Let op!: De hoofd- en bijwerking wordt bepaald door het doel waarvoor het farmacon wordt toegediend. Voorbeeld:
Aspirine (= acetylsalicylzuur) kan gegeven worden voor pijnstilling of voor antistolling van bloed. Als het wordt
toegediend voor pijnstilling, dan is de antistolling een bijeffect. Echter kan het ook zijn dat aspirine wordt toegediend
voor de antistolling van het bloed, dan is pijnstilling een bijeffect.
Placebo: een preparaat dat geen farmacologisch actieve substantie bevat.
Nocebo: een placebo dat ongewenste effecten, dus bijwerkingen, heeft. Misselijkheid wordt hierbij heel veel gezien,
doordat mensen denken dat ze iets chemisch hebben ingenomen.
Een placebo kan dus wel degelijk een therapeutisch effect hebben, dit is het placebo-effect. Een essentiële
rol hierbij is het verwachtingspatroon van de patiënt en de bijdrage van de placebo wordt onderzocht tijdens
klinische trials (RCT).
De vier levels van drug actie en drug classificatie
Systeem: het effect op het functioneren van een systeem: geïntegreerde systemen inclusief gelinkte
systemen (= centrale zenuwstelsel of cardiovasculaire stelsel)
Weefsel: het effect op het functioneren van weefsels: elektrogenesis, contractie, secretie, metabole activiteit
of proliferatie.
2
, Cellulair: signaaltransductie fenomenen: de biochemische stoffen gelinkt aan het target van de drugs, zoals
receptoren of ion kanalen.
Moleculair: interactie met het target van de drugs, het aangrijpingspunt van het farmacon.
Het verklaren van de werking van de middelen gaat door de farmacodynamiek en de farmacokinetiek, hiermee kan
de dosis-respons relatie worden verklaard.
Fasen in de farmacotherapie
Farmacie richt zich op de farmaceutische vormgeving van een geneesmiddel. Een geneesmiddel kan namelijk in
verschillende vormen worden toegevoegd, afhankelijk van de benodigde snelheid van werkzaamheid en tijd tot
afbraak. Eenzelfde dosering in een andere farmaceutische vorm heeft een direct effect op de plasmaconcentratie in
vergelijking met de tijdsduur. De manier toediening bepaald ook hoe snel de werkzame stof vrijkomt en weer wordt
afgebroken door het lichaam. Zo wordt een drankje snel vrijgegeven, waardoor de therapeutische dosis sneller
bereikt wordt, maar ook wordt het snel afgebroken. Een tablet heeft een langere werkingstijd, daarbij kan een tablet
ook een gereguleerde werking hebben gekregen, hiermee kan het nog langzamer vrijgegeven en afgebroken
worden. De farmacodynamiek is links bovenin in het
vierkant te zien, hier is de aangrijping van het farmacon op
het target molecuul zichtbaar, en wordt er dus gekeken
naar het effect op het lichaam. Alle andere vierkanten
bevatten elementen van de farmacokinetiek (= in andere
woorden: de biotransformatie). De farmacokinetiek heeft
vier belangrijke processen. Deze vier processen staan
bekend als de ADME, let op dat deze processen allemaal
door elkaar heen lopen en niet achter elkaar.
- Absorptie in het maagdarmkanaal richting de
systemische bloedcirculatie
- Distributie via de systemische bloedcirculatie naar de target weefsels
- Metabolisme, vooral via de lever
- Excretie via de nieren en/of de darm en de lever.
Hoofdroutes van drug toediening
Per os, door de mond:
- Oraal = doorslikken. Dit is de geprefereerde vorm, omdat dit de therapietrouw (= de mate waarin mensen
het volhouden om de therapie goed te volgen) vergroot. Na het doorslikken komt de meeste absorptie voor
in de dunne darm.
Oromucosaal:
- Sublinguaal = onder de tong. Hierdoor kan de werkzame stof erg snel inwerken. Het farmacon kan het snel
bij het hart terecht komen en op deze manier kunnen instabiele verbindingen worden toegediend (die het
zuur van de maag niet aan kunnen). Het nadeel is dat het absorptieoppervlakte redelijk klein is.
- Buccaal = uit elkaar laten vallen van de medicijnen in de wangzakken, dit wordt eigenlijk alleen gebruikt voor
infecties in de mond zelf, niet voor het hele lichaam.
Injectie
Bij alle vormen van injectie is de therapietrouw lastig.
- IV = intraveneus
- IM = intramusculair
- SC = subcutaan, dit gebeurt vaak met insuline.
- IA = intra arterieel
- Intrathecaal = in de subarachnoïdale ruimte, hiermee wordt de bloed-hersenbarrière overwonnen.
Pulmonair: vaak door middel van een puffer, waarmee het farmacon direct in de longen terecht komt.
Rectaal: zetpillen, dit kan worden gedaan bij mensen die buiten bewustzijn zijn of bijvoorbeeld bij jonge kinderen.
Het onderste deel van het rectum heeft een directe afvoer naar de vena cava inferior, hierdoor hoeft het niet langs
de lever en kunnen medicijnen dus langer werkzaam blijven. De techniek is hierbij belangrijk, als de zetpil te hoog
wordt geduwd dan is dit effect weg omdat het eerste passage effect dan niet omzeild kan worden.
Topicaal/cutaan: toedienen op de huid.
3
, - Transdermale patch: bijvoorbeeld pleisters die opiaten bevatten voor chronische pijnbestrijding of voor
nicotineverslaving.
- Crèmes: die aangebracht worden op de huid en daar hun werkzame stof vrijgeven
Hoorcollege 2 & Hoofdstuk 2,3: Farmacodynamiek
= Wat doet het farmacon met het lichaam
Eerst werd er gedacht dat farmaca intrinsiek goed of slecht waren, dat lag in de aard van de stof. Paracelcus zag dat
het allemaal afhangt van de dosis-respons relatie en dat gifstoffen ook gebruikt kunnen worden als medicijn, de
concentratie bepaald het effect.
Bij de farmacodynamiek hebben we het over het
moleculaire niveau. Moleculaire drug targets zijn vooral
eiwitten, dit zijn bijvoorbeeld: receptoren, enzymen,
carrier moleculen, ion kanalen, daarnaast zijn er ook
idiosyncratische targets (= metaalionen, surfactant
proteins, gastro-intestinale contents) en nucleic acid
targets. Drug moleculen hebben een chemische invloed
op deze targets en veranderen hiermee de functie.
Drugs specificiteit
Eiwitten die functioneren als drugtargets hebben vaak een hoge mate van specificiteit: liganden binden alleen aan
specifieke receptoren. Bijvoorbeeld angiotensin laat zien dat het naast het target (gladde spiercellen in vaten en in
de nier tubule), maar in kleine mate bindt aan andere receptoren. Toch kan er nooit gezegd worden dat drugs 100%
specifiek zijn; hoe hoger de dosis, hoe minder de specificiteit wordt en hoe meer receptoren als target worden
gezien. On-target bijwerkingen zijn niet-gewilde bijwerkingen die door de target receptor ontstaan. Off-target
bijwerkingen zijn niet-gewilde bijwerkingen door andere mechanismes.
Termen van de moleculaire interactie:
Receptoren:
- Agonisten: farmaca die binden aan een receptor, die kunnen interacteren en daardoor activeren. Hierdoor
ontstaat er een signaaltransductie route.
- Antagonisten: farmaca die binden aan een receptor, maar hierdoor ontstaat er naast het biologische effect
geen activatie, er is geen moleculair effect (= er komt geen ruimtelijke conformatieverandering). Hierdoor
wordt er gezegd dat er geen effect/geen activatie op de receptor zelf is. Antagonisten voorkomen ook vaak
dat agonisten kunnen binden.
Ion kanalen
- Ion kanaal blokkers: zorgen dat ion kanalen niet meer open staan voor ionen stromen.
- Ion kanaal modulators: als modulatoren binden aan ion kanalen dan wordt de kans dat het ion kanaal
open/gesloten is, beïnvloed.
Enzymen
- Inhibitors: kunnen binden aan het enzym en kunnen hiermee de activiteit remmen. Een inhibitor laat de
normale reactie die gekatalyseerd wordt door het enzym remmen.
- Vals substraat: het substraat van het farmacon wordt zelfs als substraat voor het enzym gebruikt, waardoor
er een abnormaal metaboliet ontstaat. De normale reactie wordt dus geremd, normale substraten worden
niet omgezet.
- Pro-drug: is niet biologisch actief, maar wordt in het lichaam door bepaalde enzymen actief gemaakt. Zo
komt er een biologisch actief farmacon.
Transporters:
- Transport inhibitor: dit kan gebeuren door een stof die zelf niet getransporteerd wordt, maar het endogene
transport blokkeert, of door een transport van de inhibitor waardoor het effectieve transport van het
endogene ligand wordt geremd omdat er minder transporters over zijn voor het normale substraat.
- Vals substraat: gevolg dat er weer effectief gezien minder endogeen ligand wordt getransporteerd maar
hierbij ontstaan abnormale metabolieten.
4
, Generale structuur van de 4 receptoren
Alle receptoren zijn eiwitten die beschikbaar zijn voor farmacotherapie, ze
zijn de belangrijkste aangrijpingscategorie.
Ligand gestuurde receptor kanalen: ionotrophic kanalen: ze hebben een
bindend domein waar het farmacon op aan kan grijpen, daarnaast bestaat het uit een ion kanaal. Als het farmacon
aangrijpt in het bindend domein dan veranderd de doorlaatbaarheid van het ion kanaal. Hierdoor kan er een
aanpassing van de in-/uitstroom van ionen ontstaan. Dit type heeft de snelste reactietijd, vandaar dat het veel
voorkomt in synapsen: neurotransmitters kunnen vaak de doorlaatbaarheid van specifieke ionen vergroten, van
vooral natrium en kalium (soms calcium). Dit zorgt voor depolarisatie van de cel waardoor er een actiepotentiaal kan
ontstaan. Er zijn verschillende structuren, de meest voorkomende heeft een heteromerische vorm met 4 subunits en
transmembraan helices om een kanaal.
Belangrijke voorbeelden zijn: nicotinic acetylcholine, GABAa, glutamaat en ATP-receptoren.
Naast ligand gestuurde ion kanalen, zijn er ook voltage-gated ion kanalen. Ook kunnen drugs zorgen voor het
openen van ligand gestuurde ion kanalen, door binding aan de allosterische zijde.
G-protein coupled receptors: metabotrophic kanalen: Als een farmacon aangrijpt op het bindingsdomein wat in
membranen ligt, komt er een conformatieverandering waardoor er binding plaatsvindt aan een G-protein. Dit geeft
een secondmessenger systeemverandering. Deze receptoren vormen de grootste familie, en hebben receptoren
voor hormonen en langzame transmitters (kan reageren op dezelfde neurotransmitters als de ion kanalen, alleen
duurt de reactietijd langer). De G-protein coupled receptoren bestaan uit 7 transmembraan alfa-helices, hierdoor
wordt de receptor ook wel een seven-transmembrane-domain (7-TDM) receptor genoemd. Het G-protein gedeelte is
een membraaneiwit wat bestaat uit een alfa, bèta en gamma subunit met een GTPase activiteit (kan GTP
hydrolyseren). Het G-protein staat in contact met een bindingsplek op het intracellulaire domain van de receptor.
Wanneer het G-protein intracellulair bindt aan een receptor met een gebonden agonist, dan bindt de alfa subunit
een GTP, daarna komt dit domein los en kan het een effector activeren (= membraan enzym). In sommige gevallen
kan de bèta + gamma subunit ook een effector activeren. Inactiviteit kan worden veroorzaakt door hydrolyse van
GTP, waardoor alle subunits weer samenkomen.
Belangrijke voorbeelden zijn: muscarinic acetylcholine receptoren, neuropeptide en chemokine receptoren.
Er worden 2 belangrijke second Messenger pathways gecontroleerd door G-protein receptoren:
1. Adenylyl cyclase wat de formatie van cAMP katalyseert, dit kan weer protein kinases, zoals PKA, activeren
waardoor er een aanpassing van de cel functie ontstaat.
2. Phospholipase C wat de formatie van de second Messenger IP3 en DAG katalyseert. IP3 zorgt voor meer vrij
calcium, dit kan verschillende effecten hebben: contractie, secretie, enzym activatie etc. DAG zorgt voor het
activeren van protein kinase C, waardoor veel verschillende cellulaire processen aangepast worden.
Daarnaast zorgen G-protein receptors ook voor regulatie van ion kanalen, zo kunnen ze kalium kanalen openen,
waardoor er hyperpolarisatie ontstaat, en kunnen ze calcium kanalen remmen, waardoor er minder
neurotransmitter vrijkomt.
Desensitisatie/minder gevoelig worden van de G-protein coupled receptor kan voorkomen door receptor
fosforylatie en door receptor internalisatie (endocytose van de receptor).
5
