ASEPTISCHE HANDELINGEN
Aseptische bereiding = bereiden van steriele voorraadproducten vanuit grondstoffen, waarbij geen
sterilisatie in de eindverpakking kan worden toegepast.
Aseptische handeling = handelingen die aan steriele geneesmiddelen worden verricht om deze voor
toediening gereed te maken. Uitgaan van steriele producten, werken met gesloten systemen (product niet
in open verbinding met omgeving), korte duur van de handeling, korte bewaartermijn voor toediening.
Filtratie om het aantal micro-organismen te verkleinen is niet nodig.
Een filtratie is wel noodzakelijk indien de fabrikant van een steriele geneesmiddeloplossing het gebruik
van een filter voorschrijft. Dit kan bij eiwitgeneesmiddelen het geval zijn. Pas geen filtratie toe bij
laaggedoseerde of lipofiele farmaca, tenzij uit eigen onderzoek/literatuur blijkt dat er geen adsorptie
aan het filtermateriaal optreedt.
Complexiteit wordt bepaald door de apotheker en is afhankelijk van eigenschappen en aantal handelingen
en ervaring personeel.
Eenvoudige handeling = beperkt aantal handelingen die in korte tijd uitgevoerd kunnen worden, zoals
oplossen van een injectiepoeder en het toevoegen aan een infuus.
Complexe handeling = groter aantal en/of ingewikkelde handelingen, duurt langere tijd. Zoals klaarmaken
cassette, parenterale voeding.
Aseptische handelingen kunnen worden uitgevoerd onder verschillende omstandigheden (tabel 25.2):
- Beperkte productbescherming = op een schoon en gedesinfecteerd werkblad.
- Verhoogde productbescherming = in een LAF-unit zonder geclassificeerde achtergrondruimte,
afgescheiden ruimte, beperkt toegankelijk en goed te reinigen.
- Maximale productbescherming = in een LAF-unit met een klasse D achtergrondruimte, toegankelijk
via een sluis.
Kledingvoorschriften verhoogd/maximaal: haarkapje, baardkapje indien nodig, mondneusmasker, steriele
handschoenen over mouwmanchetten getrokken. Bij maximaal ook nog wegwerp-oversloffen of bepaald
schoeisel.
Aseptische handelingen, basishandelingen:
- Opzuigen van oplosmiddel/geneesmiddeloplossing uit een injectieflacon in een spuit. Optrekken
van lucht voordat flacon aangeprikt wordt; onderdruk creëren in flacon.
- In een spuit opzuigen uit een glazen ampul. Ampul breken, opzuigen met glasfilternaald.
- Reconstitueren van een steriel poeder in een infusieflacon opzuigen. Niet schudden, dit vergroot
vloeistof-lucht oppervlak wat kan leiden tot denaturatie.
Steriliteit = afwezigheid micro-organismen. Is kans dat een micro-organisme aanwezig is, kleiner is dan
1 op de miljoen. Je kan het niet aantonen, je kan het alleen garanderen door je werkmethode te
valideren.
Voorwaarden:
- Schoon/steriel uitgangsmateriaal
- Schone bereidingsruimten
- Getraind personeel
- Gevalideerde sterilisatiemethode
- Bereiding duurt maximaal 8 uur
Sterilisatiemethoden volgens EP:
- Stoomsterilisatie/autoclaveren: 15 minuten 121 graden bij 1 atm overdruk.
- Droge hitte sterilisatie: 2 uur, 160 graden (of equivalent)
- Ioniserende straling sterilistaite (bijv gammastraling). Kan niet door water heen.
- Gassterilisatie (verpakkingen, medische hulpmiddelen). Ethyleenoxide is eruit gegooid, wordt
vervangen door waterstofperoxide.
, - Membraanfiltratie kan niet, omdat je praktisch niet aan kan tonen dat je één op de miljoen
hebt. Omdat de methode beter is (autoclaveren) kan je het aantonen.
Bij het RTU/VTGM maken ga je niet opnieuw autoclaveren.
Autoclaveren Filtreren Aseptische handelingen
Steriliseren van geneesmiddel Aseptische bereidingen VTGM
- Voorkeur beslisboom - Als er geen andere methode is, - Als er geen andere methode is,
- Afdoden bacteriën bij thermo-instabiel VTGM
- Steriliseren in de - Verwijderen van bacteriën - Behouden van steriliteit door
eindverpakking - Filtreren direct in verpakking voorkomen van besmetting
- Lange microbiologische - Houdbaarheid afhankelijk van - Gesloten systemen (in LAF kast)
houdbaarheid condities en handelingen - Houdbaarheid afhankelijk van
condities en handelingen
BIJZONDERE PARENTERALE TOEDIENINGSVORMEN
Drie methoden om berekeningen te doen met de isotonie:
1. Bereken het aantal osmol. Bij het rekenen naar het aantal componenten waarin het
dissocieert moet je kjiken naar de zouten; hydraten tellen niet mee.
2. Gebruik bekende iso-osmotische concentraties; bereken de iso-osmotische bijdrage van de
bekende farmaca en reken zo uit welk percentage er nog aangevuld moet worden.
3. Gebruik bekende NaCl-equivalenten. Deze kan je alleen gebruiken als de gebruikte
concentratie (% = g/100mL) van het farmacon in de tabel staat.
In de algemene monografie van de EP staan voor grondstoffen hele specifieke eisen aan de verwante
onzuiverheden, residuele oplosmiddelen en microbiologische kwaliteit.
In de algemene monografie geldt een algemene aanbeveling om de microbiologische contaminatie
van de grondstof te relateren aan de microbiologische eisen die aan het eindproduct worden gesteld.
Er worden eisen gesteld aan het endoxinegehalte (die kan leiden tot pyrogene respons) voor
grondstoffen die bedoeld zijn voor parenterale toedieningsvormen.
Kwaliteitseisen aan grondstoffen:
- Zuiverheid
- Gehalte
- Deeltjesgrootte; als deze van belang is weergeven in micrometers. Gemicroniseerd betekent
in het algemeen dat de deeltjesgrootte <10 micrometer is.
- Viscositeit, van belang bij cellulosederivaten.
Kwaliteit van grondstoffen kan afnemen door hygroscopie, verwering (verlies kristalwater), oxidatie en
microbiologisch bederf. Houdbaarheid neemt af door deze processen.
Factoriseren = corrigeren van de af te wegen hoeveelheid van een grondstof voor een gehalte aan
zuivere substantie in de grondstof lager of hoger dan 100%.
Tretinoïne, benzodiazepinen, corticosteroïden en fytomenadion moeten tegen invloed van licht
beschermd worden. Sorbinezuur is in oplossing gevoelig voor licht.
Soorten water:
- Leidingwater
- Gezuiverd water: is door destillatie of ionenwisselaar van hardheidsmineralen gezuiverd.
Gebruikt voor bereiding van niet-steriele/steriele geneesmiddelen die niet vrij hoeven te zijn
, van endotoxinen. Er staan eisen in de EP over het maximale gehalte die bepaalde ionen. Mag
niet meer dan 100kve/mL bevatten.
- Water voor injecties: bereid door destillatie van gewoon/gezuiverd water; mag niet met
demineralisatie/omgekeerde osmose, uit microbiologisch oogpunt en vanwege de kans op
ontwikkelen van bacteriële endoxinen. Moet na bereiden opgevangen worden en bewaard
worden bij temperatuur >70graden (bulk) of direct na bereiding in flacons/ampullen worden
gesteriliseerd (sterilisata). Dit om groei van
micro-organismen en ontstaan van
endotoxinen te voorkomen. Gebruikte
grondstoffen moeten pyrogeenvrij zijn en
lage uitgangscontaminatie. Concentratie
werkzame stof 1-50mg/mL.
o Aqua ad injectabilia in bulk moet aan
dezelfde eisen als aqua purificata
voldoen; bovendien moet het
pyrogeenvrij geproduceerd
worden/zijn. Nog niet gesterilliseerd.
o Aqua ad injectabilia sterilisata moet
voldoen aan eisen voor steriliteit en
het endotoxinegehalte mag niet
hoger zijn dan 0,25 IU per milliliter.
Concentratie werkzame stof in NaCl 0,9% en glucose
5% 1-20mg/mL.
Er zijn verschillende solubilisatie technieken voor injecteerbare
formuleringen:
- pH-aanpassing
- Mixen van waterige oplossing/organische cosolvents:
propyleenglycol (meest gebruikt), ethanol (vaak in combinatie met
propyleenglycol), PEG, glycerine, DMA, DMSO, NMP.
Nadeel is mogelijke neerslag, pijn en ontsteking. De hoeveelheid
organisch cosolvent mag bij subcutane toediening maar laag zijn.
- Cyclodextrine complexatie. Verhoogd de wateroplosbaarheid en
heeft voordelen ten opzichte van cosolvents dat het niet zal
neerslaan bij verdunnen. Hebben een hydrofobe binnenkant en
hydrofiele buitenkant; er wordt een non-covalente interactie
gevormd met het farmacon, mits deze deels in het kommetje past.
- (micro-)emulsie, een o/w-emulsie, het farmacon verdeeld zich in de
oliefase.
- Micellen; wanneer concentratie van de surfactant hoog genoeg is,
dan zullen er micellen gevormd worden. Surfactanten kunnen dus
dienen als cosolvens of voor de vorming van micellen.
- Liposomen, maar niet vaak gebruikt voor verbeteren oplosbaarheid.
Vaker gebruikt voor farmacokinetischer redenen voor
wateroplosbare farmaca. Het hydrofobe farmacon bevindt zich in de
liposomen of in de lipiden dubbellaag. Liposomen binden sterker
aan target cells dan aan andere cellen; hierdoor is er verminderde toxiciteit.
- Waterige dispersie, bijvoorbeeld vitamine K.
- Polymere gels
- Combinatie van technieken.
, Hulpstoffen om farmaca op te lossen:
- Non-ionic surfactanten, namelijk cremophor, polysorbaat
- Wateronoplosbare vetten, zoals caster olie, maisolie, sesamolie
- Organische wateroplosbare oplosmiddelen, namelijk polyethyleen glycol, propyleenglycol,
glycerin, DMA, DMSO
- Organische vloeistoffen, zoals bees wax, oleic acid
- Cyclodextrines
- Fosfolipiden
Moleculen die niet ioniseerbaar zijn, lipofiel en apolair zijn lastig te formuleren; worden geformuleerd
in niet-waterige oplossingen die alleen bestaan uit organische oplosmiddelen. Moeten vaak verdund
worden voor toediening. Voorbeelden van watermengbare organische oplosmiddelen zijn:
propyleenglycol, PEG300, ethanol, Cremophor EL en polysorbaat 80; vaak in combinatie gebruikt.
Depot-preparaten kunnen IM en SC worden toegediend, vaak heeft SC de voorkeur vanwege het
grotere oppervlak voor te injecteren plaatsen/kortere naalden/minder pijnlijk/veiliger. Deze volumes
mogen maar 1-2 mL zijn en er mogen alleen niet-irriterende stoffen worden geïnjecteerd. Via IM
kunnen grotere volumes (2-5 mL) en mild irriterende stoffen (olie, suspensie) kunnen gebruikt worden
(minder sensorische zenuwen).
Soorten depot-systemen.
Oil-based injectable solutions Werken weken. De snelheidsbepalende stap van absorptie is de
Injectable drug suspensions. dissolutie van de deeltjes in de formulering/weefselvloeistof.
Vaak verestering van farmacon aan lange keten vetzuur → lage
wateroplosbaarheid → langzaam oplossen en hydrolyseren tot
farmacon → beschikbaar in systemische circulatie.
Deze esters worden vaak gebruikt om een olie gebaseerde
oplossing te maken. Snelheid van vrijkomen uit de oplossing wordt
bepaald door de verdeling en de omzettingssnelheid.
In de olie kunnen hele lipofiele farmaca oplossen voor IM. Er
ontstaat depot door diffusie in het IM-weefsel.
Polymer-based microspheres Werken maanden. Gebruikt voor macro-moleculen, voordelen zijn
Polymer-based in-situ stabilisatie, verbetering BB, betere patiënt acceptatie, verminderde
formings. doseringsfrequentie en verlengen halfwaardetijd.
Belangrijkste stap is kiezen van een biologisch afbreekbaar
polymeer. Afgifte van farmacon uit microsfeer gebeurt via diffusie
van polymere matrix en polymere degradatie.
Mogelijke afgifte mechanismen: vrijkomen van oppervlak, afgifte
door poriën, diffusie door intacte polymeer barrière, polymeer
erosie, bulk degradatie.
ISFIs = injectiesystemen die in het lichaam een implantaat vormen.
Hebben als voordeel tov implantaten en micropartikels dat ze niet
hoeven toegediend te worden met grote naalden; worden
geïnjecteerd als lage viskeuze oplossingen, waarna ze in het lichaam
transformeren in een gel of vast depot. Er zijn verschillende
mechanismen van depotvorming.
