Beste Student,
Deze samenvatting van de cursus Farmacologie
(AB_1179), van de studie Gezondheid en Leven
(jaar 2 VU Amsterdam) bevat mijn aantekeningen
van de hoorcolleges gegeven tijdens het vak.
Daarnaast heb ik ook informatie uit het boek erin
verwerkt (t/m blz. 22).
De hoorcolleges:
Het autonome zenuwstelsel (deel 2); geneesmiddel toxiciteit;
pharmacogenomics, polyfarmacie & PK/PD in ouderen en kinderen; klinisch
farmacologisch onderzoek; Farmacotherapie 6-stap
zijn niet aangevuld met informatie uit het boek!
Ik hoop dat deze samenvatting jou hulp kan bieden
bij het leren. Succes !
, Gezondheid en Leven jaar 2 (major Klinische/Biomedische wetenschappen)
HC Farmacodynamiek (RD H2&H3)
Farmacodynamiek = wat een farmacon doet met het lichaam
De farmacodynamiek wordt uitgedrukt op moleculair niveau. Het gaat om de interactie van het
farmacon met het betreffende target. De moleculaire drug targets bestaan voornamelijk uit:
- Receptoren
- Enzymen
- Transportmoleculen
- Ion kanalen
- Idiosyncratische targets (denk aan metaal ionen, surfactante eiwitten)
- Nucleïne zuren
Hoe reageren deze verschillende targets dan op farmaca?
Receptoren: wanneer een agonist bindt aan een receptor,
verandert de conformatie van het receptor eiwit zo, dat er iets
wordt geactiveerd. Dit kan verschillen, maar een direct
gevolg is bijv. het openen van een kanaal, terwijl een indirecte
activatie kan leiden tot transcriptie in de nucleus. Een
antagonist doet hetzelfde als een agonist, maar i.p.v. dat het
iets activeert is er geen (!) effect.
Ion kanalen: een blokker wordt ook wel ‘remmer’ genoemd
en kan zo in het kanaal terecht komen waardoor ze het de
flux van andere ionen blokkeert. Een modulator blokkeert het
kanaal niet, maar kan wel eraan binden, waardoor de kans
op het openen van het kanaal vergroot of verkleint. Een
modulator kan agonistisch of antagonistisch werken.
Enzymen: een enzym remmer (soms ook blokker) kan op de
katalytische plaats zitten van een enzym, waardoor er minder
product wordt gevormd. Een vals substraat bindt aan het
enzym, maar de normale substraten kunnen niet meer
binden. Er kan wel een ander soort product worden gevormd
door een vals substraat. Een pro-drug kan juist in plaats van
het normale substraat een actief product opleveren. Ook bij
Parkinson wordt dit gebruikt, waar een pro-drug meer
dopamine aanmaakt (het is niet biologisch actief!).
Transporters: een remmer kan of de plaats blokkeren waar
een normaal substraat op zou moeten binden, waardoor het
transport van buiten naar binnen niet meer plaats kan vinden,
of de remmer gaat zelf transporteren door het kanaal heen,
waardoor het andere substraat toch niet kan transporteren.
1
,Algemene structuur van de 4 receptor families
Er zijn 4 typen (voor nu relevante) receptoren
1. ligand-gated ion kanalen: wanneer een agonist
bindt, zal de receptor gaan werken als een kanaal
waar ionen doorheen gaan.
2. G-eiwit gekoppelde receptoren: als een stof bindt
aan het membraan, resulteert dit in een
conformatieverandering, die een G-eiwit aantrekken.
3. Kinase-gelinkte receptoren: deze fosforyleren hun
substraten wanneer een ligand bindt en de receptor
wordt geactiveerd (voorbeeld = insuline).
4. Nucleaire receptoren: na binding van een agonist,
verhuizen ze naar de kern van de cel en beïnvloeden
ze de transcriptie.
De figuur hieronder laat zien wat het effect is van de binding
van substraten op de typen receptoren:
2
,Dosis-werkingsrelatie
Er zijn verschillende uitgangspunten over de dosis-werkingsrelatie:
1. Een agonist bindt op een reversibele wijze aan (neurotransmitter) receptoren
2. Een agonist heeft een zeer hoge affiniteit voor de receptoren
3. De concentratie agonist verandert niet door binding aan de receptoren
4. Het effect van de agonist is evenredig met de bezettingsgraad van de receptoren
(bezettingsgraad)
Voor het effect (E) van een agonist A, met een intrinsieke activiteit α, die een interactie aangaat
met receptor R geldt:
EA / Emax = α / (1 + KdA / A)
Hierin is
- Ea: het effect van een bepaalde agonist bij een bepaalde concentratie
- Kd: de concentratie waar 50% van de receptoren gebonden zijn
In de figuur hiernaast zijn er 3
verschillende grafieken te zien waar er
verschillende factoren zijn aangegeven:
- Emax: bij welke concentratie het
maximale effect optreedt
- Bmax: de concentratie waar het
maximale aantal receptoren is
bezet
- Kd: waar 50% van de receptoren gebonden zijn (affiniteitsconstante)
Affinity = de neiging om te binden aan receptoren
Efficacy = de relatie tussen receptor gebondenheid en de mogelijkheid om een respons te
initieren op een moleculair, cellulair, weefsel of systemisch niveau.
Intrinsic activity = de capaciteit van een enkel drug-receptor complex om een respons op te
wekken.
het verschil tussen affiniteit en effectiviteit
De afb. hieronder laat goed zien wat het verschil is tussen de twee.
A (agonist) vormt een complex met een receptor. Dit is dan de affiniteit. Na het vormen van een
complex wordt de cel geactiveerd en wordt er een respons opgewekt. B (antagonist) bindt ook
aan de receptor (dus ook affiniteit), maar in plaats van een negatieve respons, is er helemaal
geen respons. De effectiviteit is dan 0.
3
,Voorbeelden om de dosis-respons relatie te verhelderen
In de afb. rechts is te zien dat drug
A een hogere affiniteit heeft dan
drug B, want bij een kleinere
concentratie, is er een hoger effect
te zien. Beide drugs hebben wel
dezelfde effectiviteit, want
uiteindelijk behalen ze hetzelfde
effect.
In de afbeeldingen hiernaast is ook goed te zien
wat het verschil is tussen affiniteit en
effectiviteit. In het bovenste plaatje wordt de
affiniteit goed weergegeven. Dit wordt ook wel
potency genoemd. Om de affiniteitsverschillen
te bekijken, kan je het best naar de EC50 kijken.
bij drug A is deze 100 en bij drug B is deze
1000. Hoe hoger de concentratie, hoe lager de
potency of affiniteit.
Als we naar het onderste plaatje kijken, zien we
dezelfde affiniteit/potency. Omdat de Emax van
drug B lager is dan 100 ligt de EC50 niet bij
50%, maar bij ong. 30%. de affiniteit van beide
drugs ligt dan bij ong. dezelfde concentratie. De
effectiviteit is wel verschillend, drug A heeft een
hoger maximaal effect dan drug B.
Samenvattende afbeelding:
4
, Agonisme: verschillende begrippen
Agonisme: de productie van een moleculaire/cellulaire response op een interactie tussen een
drug (agonist) en een receptor dat de receptor activeert. De intrinsieke activiteit van een volle
agonist wordt aangeduid als = 1.
Partiële agonisme: gebeurt wanneer een drug interacteert met een receptor om
een gemiddelde te produceren van minder dan 1 eenheid van response. De
intrinsieke activiteit ligt dan ook tussen de 0 en 1.
Antagonisme: gebeurt wanneer een drug interacteert met een receptor om de
actie van een agonist te remmen.
Intrinsieke activiteit is 0. Inverse agonisten zijn eigenlijk
Inverse agonisme: gebeurt wanneer een
antagonisten maar dan met een
drug interacteert met een receptor met als
negatief effect i.p.v. geen effect
resultaat om de moleculaire activiteit te
zoals een antagonist
reduceren. De intrinsieke activiteit is -1.
Partiële inverse agonisten: wanneer een
drug interacteert met een receptor met als resultaat om de moleculaire activiteit
met minder dan 1 eenheid te reduceren. Intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en -1.
Competitief antagonisme
Wanneer een competitieve antagonist aanwezig is, zal de agonist bezetting van de
receptoren dalen, omdat receptoren maar aan een ligand per tijdseenheid kunnen
binden. Als de agonist concentratie wordt verhoogd, kan de agonist bezetting
weer herstellen naar wat het eerst was. Competitief antagonisme is het meest
directe mechanisme waar een farmacon het effect van een ander kan
reduceren.
Kenmerken
• Verschuiving van de agonist log-concentratie effect curve naar rechts,
zonder verschil in maximum effect.
• Lineaire relatie tussen agonist dosis ratio en antagonist concentratie
➔ Irreversibel competitief antagonisme: gebeurt wanneer een antagonist
op dezelfde plek op een receptor bindt als de agonist, maar langzaam
uiteenvalt van de receptoren, met als resultaat dat er geen verandering
in antagonist bezetting gebeurt wanneer een agonist toegediend is.
Om de affiniteit van een antagonist te bepalen kan dit alleen wanneer een
agonist aanwezig is. je kan het namelijk alleen testen omdat op dat moment
een agonist minder goed zou kunnen werken op dat moment wanneer een antagonist bindt. Als
je alleen een test uitvoert met een antagonist, zal je nooit een effect zien, waardoor je ook niet
de affiniteit kan bepalen.
5
